于金明院士：放疗“联合”免疫治疗的关键点

局部放疗联合免疫刺激会产生一种系统的、免疫介导的全身抗肿瘤反应，这种放射野外的肿瘤缩小称为远位效应（abscopal effect）。此前的临床前期研究已经证明，放疗联合免疫检查点抑制剂（checkpoint inhibitor），如抗细胞毒性T细胞抗原4（CTLA-4）和抗PD-L1抗体，能够引起有效的远位效应，在黑色素瘤中效果尤为显著。

2012年，在《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med）上发表的一个案例报道引起人们的广泛关注。一位晚期黑色素瘤患者，在使用抗CTLA-4的伊匹单抗（ipilimumab）过程中出现了疾病进展，但联合胸部放疗后，全身多处转移灶出现缩小，甚至达到完全缓解（CR）。监测患者血液学指标，发现其外周血中抗原递呈细胞（APC）数量较前明显升高，而髓系抑制细胞（MDSC）较前降低。这提示我们，局部放疗联合免疫治疗诱发了全身抗肿瘤免疫反应。

Golden等人6月18日在线发表于Lancet Oncol杂志的研究首次在非小细胞肺癌及乳腺癌中证明放疗联合免疫治疗所致远位效应的存在。在这项研究中，放疗联合GM-CSF诱导22%（4/18）的非小细胞肺癌、36%（5/14）的乳腺癌患者出现远位效应，再次证实放疗的免疫原性作用。

既往观点认为，传统放化疗杀伤免疫细胞，具有免疫抑制作用。但最近越来越多的研究表明，局部放疗能够促进肿瘤相关抗原释放、主要组织相容性复合物Ⅰ（MHCⅠ）分子表达及免疫细胞招募，促进机体抗肿瘤免疫反应，其与免疫治疗相结合具有协同作用。

放疗与免疫治疗联合的关键点

寻找治疗的有效人群，给予有针对性的联合治疗成为关键 。研究中提到，远位效应与患者低水平的中性粒细胞有关。由此引发我们思考，低水平的中性粒细胞及治疗过程中升高的树突细胞、CD8+ T细胞是否能够成为放疗免疫诱导远位效应的预测指标？出现远位效应预示着较好预后，但远位效应只出现在少部分患者中。在今年美国临床肿瘤学会年会上，多项抗肿瘤免疫相关研究也以寻找预测疗效标志物作为关注点，多项研究提示，瘤内浸润CD8+T淋巴细胞、PD-L1表达及IFN-γ基因表达情况均与抗PD-1抗体疗效相关。其中一项研究发现，错配修复基因（MMR）缺失突变患者比MMR功能完全的结直肠癌晚期患者对PD-1抗体表现出更佳疗效（客观有效率：60%对0%），MMR缺失有可能成为抗PD-1治疗有效的筛选预测指标。

放疗与免疫治疗联合，其他亟待解决的问题

放疗联合免疫治疗的时机问题 放疗前已存在的活化免疫微环境能够增强后续放疗的疗效，但考虑到放疗的细胞毒作用，其可能破坏已存在和正在进行的细胞免疫反应。目前的临床试验中，免疫治疗在放疗前数日、放疗中或与放疗同时进行，关于放疗联合免疫治疗的最佳时机一直未有定论。因放疗所带来的免疫活化时间短暂，放疗结束后行免疫治疗效果将大打折扣，在放疗结束后行免疫治疗可能效果不佳，具体机制仍需进一步研究。

放疗的分割模式和总剂量问题 针对此问题已开展了大量的临床前期试验，但结果不尽相同。在一项联合T细胞免疫治疗的黑色素瘤动物实验中，单次大剂量放疗疗效优于常规分割放疗。然而，在另一项联合TLR7激动剂的淋巴瘤动物实验中，放疗剂量10 Gy×1次较2 Gy×5次模式显出绝对优势。目前不同放疗分割模式是否能达到相同的生物等效剂量，以及动物实验中不同的分割模式是否与临床上应用的常规分割和大分割具有相同的效果尚未明确。联合免疫治疗所需要的最佳放疗总剂量同样也是亟待解决的问题之一。既要诱发有效的抗炎反应，又要激活特异性抗肿瘤免疫应答。

放疗部位的选择 放疗引起的免疫应答程度还与放疗的部位有关，如皮肤、胃肠道和肺脏等器官，由于部分与外界相通，其免疫系统具有特殊性。肝脏由于长期接触机体代谢产物，其免疫应答方式也有所不同。另外，中枢神经系统以及生殖系统（如睾丸）也是特殊的免疫豁免器官。放疗在这些器官引起的免疫反应是不同的，如何确定合适的放疗部位以达到联合免疫治疗的最佳疗效，仍需要进一步探索。

结语

局部放疗与全身免疫系统之问的相互调节作用使放疗与免疫联合治疗成为可能。大量临床前期试验已取得显著疗效，部分临床试验正在探索其安全性和有效性。在不同类型肿瘤中选择合适的免疫制剂，最佳的放疗分割模式与总剂量，最佳的联合时机是放疗与免疫联合治疗成功的关键。