要说这两年来最火的癌症疗法，PD-1/PD-L1抑制剂免疫疗法绝对是焦点之一。PD-1/PD-L1抑制剂的应用，阻断了癌细胞的PD-L1分子与T细胞表面的PD-1蛋白这两者之间的相互结合，使T细胞重新恢复了活力，继续对癌细胞进行追杀。
去年8月，由宾夕法尼亚大学文理学院生物学系郭巍教授、宾夕法尼亚大学病理学和实验室医学徐小威教授通力合作发表在《自然》杂志上的研究首次证实，不仅仅只有癌细胞表面携带有PD-L1，癌细胞的外泌体，其表面同样也携带有PD-L1！ 外泌体的PD-L1可以和T细胞直接结合并抑制T细胞的功能，这正是许多免疫治疗失败的原因。
而最新发表在《细胞》上的另一项研究，将这个发现再次往前推进了一步，更加颠覆了我们的认知！ 来自加州大学旧金山分校的Robert Blelloch教授等人发现，某些类型的癌症在PD-1/PD-L1抑制剂治疗下毫无起色，并不全是因为像我们以往认为的那样：这些癌细胞并不产生PD-L1蛋白，或者表达的PD-L1含量过低，从而通过其他尚未发现的检查点蛋白免疫逃逸。
真实情况是，这些癌细胞不仅早就表达了大量的PD-L1蛋白，并且成功通过外泌体携带这些蛋白“潜逃”！外泌体在穿越淋巴和血液系统后，最终将PD-L1蛋白转运至人体免疫细胞的激活部位——淋巴结。
外泌体携带PD-L1潜逃
研究人员在探索某些癌细胞表面PD-L1的水平为何较低时发现，其蛋白水平与PD-L1的mRNA水平明显不一致。 与少量的PD-L1蛋白相比，PD-L1的mRNA实在是太多了。进一步的研究发现，这些失踪的PD-L1蛋白并非被降解了，而是在某个时间点被外泌体携带潜逃到了淋巴结。
原来，癌细胞早就远程攻击，打到了免疫细胞家门口！怪不得很多癌症患者的免疫能力可能会减弱。
在利用CRISPR基因编辑技术敲除产生外泌体的相关基因后，原本免疫检查点抑制剂耐药的肿瘤模型小鼠，竟然在接受免疫治疗后产生明显的效果！在抑制外泌体形成和PD-1/PD-L1抑制剂的联合治疗下，小鼠的生存时间明显较单一疗法显著延长。
这些发现，不仅刷新了我们对于免疫检查点的认知，还再次让我们深刻的认识到外泌体这个癌症治疗潜伏在外的凶手！
癌细胞分泌的外泌体
外泌体是一种十分微小的脂质包裹体小囊泡，到底有多小呢？直径还不敌红细胞的1/100！但就是这么不起眼的小东西，现在看来，或许将成为免疫疗法对抗癌症最大的敌人。
小囊泡形状的轰炸机（外泌体），装备有炸弹（PD-L1蛋白质），在血液系统中伺机而动，人体免疫细胞T细胞通常尚未有机会到达肿瘤病灶展开一场殊死搏斗，就被这些分身耗得筋疲力竭，失去战斗力。
光光一个肿瘤细胞，就能分泌太多的外泌体了。这么多外泌体跑到全身血液循环系统，其携带的炸弹和T细胞相结合，充分抑制了人体全身的抗肿瘤免疫能力。 而且，与肿瘤细胞表面的PD-L1蛋白不同，外泌体的PD-L1不知道什么原因，现有的免疫检查点抑制剂竟然对其不起作用！
外泌体通过PD-L1抑制肿瘤生长 不过研究人员也提出了一种或许可行的治疗办法。他们在研究中发现，免疫系统对于基因编辑后外泌体缺陷的癌细胞具有记忆能力， 并且在此后不会再受到正常携带有PD-L1的外泌体的干扰，能在免疫疗法的作用下发挥癌细胞杀伤作用！
实验概览
也就是说，我们或许可以对患者的癌细胞进行编辑，然后将这些“癌细胞疫苗”重新引入体内，从而激活免疫系统，最终发挥PD-1/PD-L1抑制剂的抗肿瘤作用。 目前免疫治疗耐药的患者，或许可以通过这种“癌细胞疫苗”或者抑制外泌体PD-L1的释放获益。 参考资料 1. Suppression of Exosomal PD-L1 Induces Systemic Anti-tumor Immunity and Memory https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.02.016 2. Exosomal PD-L1 contributes to immunosuppression and is associated with anti-PD-1 response https://doi.org/10.1038/s41586-018-0392-8 |
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