本文为作者在创新分子诊断与上游产业链大会：阿尔茨海默病分论坛的部分演讲内容。
上篇 — 阿尔茨海默病（AD）是最常见的失智症，目前还没有治愈方法。
2023年，两个靶向淀粉样蛋白（Aβ）的单抗药物——仑卡奈和多纳的出现，通过减缓早期患者的认知衰退，虽然仍非治愈，但有望改写传统AD治疗方案，同时也带来AD检测的火热。其中，国内已经获批的仑卡奈单抗，按患者体重60公斤计算，每年费用18万，经过18个月治疗，可使早期AD患者认知下降速度平均减缓27%。
截止到目前为止，FDA和NMPA分别批准了6款和5款治疗药物，国内有8款在研新药进入三期。
在去年10月的阿尔茨海默病协会国际大会（AAIC）上修改了新的临床标准。
特别是对生物标志物进行了分类。因在各种材料中介绍比较多，这里不再赘述。
我们换一个维度，从脑脊液和血液标志物在不同阶段中的作用来看：- pT205、MTBR-243和非磷酸化tau片段没有经过与tau PET相同水平的验证测试，因此只考虑用于“概念性”分期方案和预后
国内的指南和共识见下表，由【体外诊断市场部】和作者共同整理。
看一下目前获批的注册试剂盒，包括部分进入FDA突破性设备认定的试剂。 国外的获批试剂基本与NIA-AA临床标准相适应。当然，也会有人说是先有鸡还是先有蛋？
事实上，国内AD生物标志物的获批，早在2015年就开始了：
应该说，在AD生物标志物注册方面，国内是走在世界前列的，值得称赞，主要表现在血液样本入手，更多方法选择。 大多数选择从血液样本，有更好的依从性和推广可能，但也要解决因血脑屏障等原因，血液样本中要求更高的灵敏度，如何去实现？ 甚至采用酶联免疫和荧光层析等检测方法，挑战难度更大。 流式荧光方法如何解决相互干扰，比如：如何同时检测总tau和磷酸化tau.....
谱迪采用专利信号级联放大专利技术（polymer的使用），在保证精度的前提下敏感度达到10-100fg，解决AD低丰度标志物检测问题，可能也是微球流式（流式荧光）界的新希望！
下篇 — 因药而火，因火而卷。
这是国内目前AD生物标志物检测市场的局面。 城外的人犹豫要不要进去，城里的人纠结如何保留一亩三分地，更是普遍的情况。 作者身为其中一员，也经历于如此的思考与抉择，在此记录一些思考和体会。
如前所述，AD目前仍是不可治愈的疾病。 仑卡奈单抗治疗伴有轻度认知功能障碍或轻度痴呆的早期AD患者。18个月，可使认知下降速度减缓27%，淀粉样蛋白沉积水平降低约70%，病情进展减缓7.5个月。 多纳单抗从现有临床数据来看，在低/中tau病理阳性患者人群中，可减缓认知衰退约35%。但在上月，FDA宣布将召开咨询会来审核该药物的安全性和有效性，而这本身是礼来公司预测获批的时间。 所以，治疗方式仍在发展之中，对于诊断的挑战就在于，检测出来阳性结果，可能不知道下面该怎么办？ 未批准对认知未受损患者进行干预，因此在这一人群检测没有意义。 对有症状的AD患者治疗应基于对患者个体风险/收益的临床评估等等。 优秀的诊断公司总是伴随药物发现共同进步的。如果等待治疗方案完全落实后，再启动诊断研发，不排除被鸡肋化的可能。国内诺唯赞在化学发光常规两件套：Aβ42和p-tau 181外，首先推出p-tau 217这一国外指南最推崇的血液标志物，在笔者看来就是一种积极跟进最新进展的行为，相信将为之带来机会。
《Alzheimer’s disease drug development pipeline: 2023》 截止到2023年1月，141个药物在研（187项临床实验），其中III期36种（55项临床实验），II期87种（99项）， I期31种（33项）。
与治疗一同发展，是作者建议的AD生物标志物发展之路。
AD血液标志物检测，无论从依从性上，还是可及性上都是首选。
准确的血浆诊断标志物是指在预期使用人群中检测异常淀粉样蛋白PET的准确性与已批准的CSF检测性能相当。这首先带来的是临床注册难度的增加。拿到病人的一套影像、脑脊液标志物、血液标志物结果，想想就是件困难的事情。
如果选择加入这个赛道，这是首当其冲需要解决的问题。
作者时常也会想目前国内这近20家获证公司，临床试验的表现究竟如何？
即使上市后，也依然面临临床一致性的不足，有被客户清除出院的可能。
原料因为下游的需求而火热是必然的规律。
伴随而来的是杂草丛生，鱼目混珠甚至ppt创业。
产业越火，原料也越可能如此。
联想到以上AD样本的难得，带来验证的重重困难，一切也不是那么不可思议了。
总结一下，AD生物标志物检测，前途远大，但路途遥遥，一句话概括
图片来自【混知财经】4月1日
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