Biomarker ＆ CDx丨生物标志物及伴随诊断在肿瘤创新药物开发中的作用

生物标志物（Biomarker）是一种可客观检测和评价的特性，可作为正常生物学过程、病理过程或治疗干预药理学反应的指示因子。

伴随诊断（Companion Diagnostics，CDx）是一种体外诊断技术，能确定哪些患者最有可能受益于特定的治疗产品；确定哪些患者可能因治疗而发生严重的副作用；监控治疗反应，以便调整治疗，使安全性和有效性得以改善。

▲ Biomarker ＆ CDx

生物标志物与伴随诊断有着密切的关系，但是并不等同：生物标志物仅仅与生理过程相关，伴随诊断则有具体的使用用途、性能特征以及与使用目的相关的安全性和有效性等。

生物标志物能预测患者是否能从药物获益，例如，EGFR突变的患者能从EGFR-TKI药物中获益，无EGFR突变的患者则不能获益，这就是预测生物标志物。伴随诊断的用途就是检测这些生物标志物，通过比较生物标志物阳性和阴性群体患者的药物效果来支持生物标志物与药效预测的最大相关性。

制药公司在开发新药，尤其是抗肿瘤药物时，常常会发现药物对某些特定的患者人群是有效的，而对其他人群则无效。

这时候正确的选择生物标志物，将会大大提高药物的临床试验及上市的成功率：选择了生物标志物的情况下，I 期到 II 期药物临床试验成功率可以从 63% 提高 至 76%；II 期到 III 期药物临床试验成功率可以从 28% 提高至 46%；III 期到NDA（新药申请）的成功率可以从 55% 提高至 76%；NDA到获批上市的成功率药可以从 83% 提高至 94%。综合可见：如果选择了生物标志物，一个新药从临床试验 I 期 到获批上市的成功率可以从 8.4% 提高至 25.9%！

▲ 是否选择生物标志物将会影响一个药物的临床乃至上市成功率

目前，FDA批准在肿瘤学领域的伴随诊断技术主要有：

1，免疫组化（IHC）：K药与PD-L1 22C3抗体等；

2，原位杂交（FISH/CISH）*：克唑替尼与雅培ALK FISH产品等；

3，荧光定量PCR（RT-PCR）：奥西替尼与罗氏 Cobas EGFR产品等；

4，二代测序（NGS）：EGFR-TKIs，ALK-TKIs等与 F1 CDx产品等；

*FISH：荧光原位杂交，CISH：显色原位杂交。

▲ FDA批准在肿瘤学领域的伴随诊断技术

1，吉非替尼与EGFR突变

2014 《NEJM》：EGFR激活突变的发现。在9例吉非替尼反应性肺癌患者中，有8例患者的EGFR基因酪氨酸激酶域发生了体细胞突变，而在7例无反应性肺癌患者中没有一例发生EGFR体细胞突变。

▲ 2014《NEJM》报道吉非替尼与EGFR突变关系

▲ 2019《NEJM》报道的亚洲人群吉非替尼 IPASS研究

2，ALK抑制剂与ALK,ROS1,MET-14跳跃

如果说EGFR抑制剂从研发到EGFR突变生物标志物的发现过程是个乘坐绿皮火车的过程（90~09年），那么ALK抑制剂从研发到ALK融合生物标志物的发现过程则是个乘坐高铁的过程（05~11年）。

▲ 吉非替尼、克唑替尼与相关生物标志物的获批时间

随后，克唑替尼与ROS1，MET的突变生物标志物被陆续发现：

▲ 克唑替尼与ROS1，MET的突变生物标志物发现与应用

3，PD-1/PD-L1抑制剂与PD-L1，MSI，TMB等

▲ PD-1/PD-L1抑制剂与PD-L1

▲ PD-1抑制剂 K药与dMMR/MSI

▲ PD-1抑制剂 O药与TMB

▲ FDA批准的药物伴随诊断产品

2018-2019年新的生物标志物或伴随诊断有：拉罗替尼（LOXO-101）与NTRK融合；LOXO-292与RET融合与点突变。

▲ 拉罗替尼（LOXO-101）与NTRK融合

▲ LOXO-292与RET融合与点突变

生物标志物和CDx在抗癌药物开发中的应用:

1，科学质量-临床前和临床疾病生物学特征；

2，临床发展的灵活性；

3，严格的临床IVD测试开发和验证；

4，与诊断公司进行富有成效的合作；

5，较强的转化研究能力。