CTC要火!!!---美国FDA完成多达6000例的Ⅲ期临床试验，确认CTC的疗效评估价值

引言：

近日，肿瘤领域权威期刊《Journal of Clinical Oncology》发布业内人士翘首以盼期待数年的Ⅲ期临床试验结果，6000多例临床数据明确证明循环肿瘤细胞（CTC）是远优于目前临床金标准（蛋白肿瘤标记物）的血液标记物，这标志液体活检CTC跨过一个新的里程碑。

人类抗击癌症斗争史已经进入一个新时代，医生比以往任何年代有了更多的药物可供选择，但是任何一种药物也只是对一部分患者有效，更早更准确地评估临床疗效有助于临床治疗方案的选择和更换，是战胜癌症的重要武器。

以前列腺癌为例，转移性去势抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC）是前列腺癌的主要致死原因，进展至mCRPC者平均中位生存时间少于2年[1]。近些年来，随着新药研发的不断推进，mCRPC 治疗有了更多选择。自2010年以来，美国FDA已经批准了6种作用机制各异的新型治疗方案。

然而目前为止，尚缺乏行之有效的标志物或预测模型用来早期判断mCRPC治疗的有效性。EAU指南中，将前列腺特异性抗原（PSA）列为判断CRPC的依据。在对mCRPC患者的临床研究上，PSA表达水平的变化指标作为评估疗效指标已被广泛应用。然而在实际应用中发现，PSA并不是患者总体生存期（OS）的精准指标。

随着CTC技术进入临床，为此困境提供了新思路。癌症转移的过程是循环肿瘤细胞（Circulating Tumor Cell, CTC）从原发肿瘤分离，通过循环系统扩散，进入血液系统，在远处形成新的肿瘤，导至大多数的癌症病人死亡[2]。越来越多的研究表明，CTC的出现与癌症转移密切相关。CTC可以作为癌症发生发展的生物标志物，指示远端是否存在肿瘤，在临床上具有极大的预后价值。

但是，CTC的临床应用这些年还是停留在预后评估的这一阶段，医疗界一直期待CTC跨越第一岛链，展示其作为液体活检明星标记物的其它功能，比如疗效评估、药效预测、早期筛查等。

希望的曙光从Abiraterone和Enzalutamide 药物的三个Ⅰ期和Ⅱ期临床试验中发现，CTC可以作为mCRPC预后评估的潜在生物标志物[3][4][5]。美国FDA启动协调机制，与纪念斯隆—凯特琳癌症中心展开一项耗资巨大的联合研究，最终得到了惊人的战果。首次发现CTC0（基线CTC≥1，13周后CTC=0）和CTC conversion（基线CTC≥5，13周后CTC≤4）这两个指标均可以作为mCRPC患者用药早期疗效评估极具意义的指标。其研究成果发表在权威学术杂志《Journal of Clinical Oncology》上[6]。

该研究非常严谨，居然纳入了5项Ⅲ期临床试验，共计6,081例患者（详见表1），每个患者探究了8种不同的反应终点：①CTC0（基线CTC≥1，13周后CTC=0）；②CTC conversion（基线CTC≥5，13周后CTC≤4）；③-⑤13周后CTC数目下降30%、50%、70%；⑥-⑧13周后PSA水平下降30%、50%、70%。

表1：转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）Ⅲ期临床分析数据

研究应用加权c指数（wt C：weighted c-index）用于评估试验的准确度。wt C的值介于0.5~1之间，数值越大说明该项临床试验准确度越高（当wt C接近1，表示在试验中归入无反应组的总生存期均短于归入反应组的总生存期，换而言之，wt C-index越高，表示该指标的准确度越高）。从图1中可以发现，CTC0和CTC conversion这两种终点的wt C-index均显著好于PSA，同时标准偏差较小。换言之，CTC0和CTC conversion均可以用于评估mCRPC生存期的标志物，且均比PSA精准。

图1：CTC和PSA在mCRPC 治疗后临床试验评估的差别

横坐标为8组试验终点

纵坐标为weighted c-index值。

图中每一个字母（A-E）代表一个试验

字母的大小与weighted c-index的标准误（SE: Standard Error）成反比，字母越大表示精确性越高。

该研究团队还进一步用生存曲线图说明CTC0（wt C-index=0.79）可以作为临床终点能比PSA50（wt C-index=0.64）更好地区分患者的OS（图2）。

图2：COMET-1试验中分别以CTC0和PSA50作为临床终点时患者的生存曲线

虽然，CTC0与CTC conversion相类似，但进一步的分析发现CTC0的指标比CTC conversion适合更多的患者（图2）。CTC0适用于基线CTC≥1的患者，共3,158人，占总人数75%。而CTC conversion则需要患者的基线CTC≥5，共2,152人，占总人数51%。并且根据图1中wt C和标准偏差参数，CTC0优于CTC conversion。

图2：五组随机临床试验的CTC数据

一直以来，临床上由于缺乏针对mCRPC药物评估的标志物，而不能建立一套完善的临床疗效评估系统，从而使得相关药物的研发停滞不前。CTC0 和 CTC conversion作为可靠的临床标志物出现将在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）早期诊断、危险程度分级乃至监测治疗、预测复发中也发挥重要的作用。可以在临床试验过程中，更快的积累样本，缩短药物评估的时间，更快的为患者提供可靠的治疗方案。

这个里程碑式的大型临床试验证明CTC作为液体活检标志物的优越性，其定量检测的动态性优势在疗效评估临床应用中得到验证，突破了长久以来CTC的临床应用停留在预后价值的局限性。

参考文献

[1] Cookson MS, Roth BJ, Dahm P, et al. Castration-resistant prostate cancer: AUA Guideline [J]. Journal of Urology, 2013, 190 (2): 429-38

[2] Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation [J]. Cell, 2011, 144(5): 646-647.

[3] Danila DC, Morris MJ, Bono JSD, et al. Phase Ⅱ multicenter study of abiraterone acetate plus prednisone therapy in patients with docetaxel-treated castration-resistant prostate cancer [J]. Journal of Clinical Oncology, 2010, 28(9): 1496-1501

[4] Reid AH, Attard G, Danila DC, et al. Significant and sustained antitumor activity in post-docetaxel, castration-resistant prostate cancer with the CYP17 inhibitor abiraterone acetate [J]. Journal of Clinical Oncology, 2010, 28(9): 1489-1495.

[5] Scher HI, Beer TM, Higano CS, et al. Antitumour activity of MDV3100 in castration-resistant prostate cancer: A phase 1-2 study [J]. Lancet. 375(9724): 1437-1446.

[6] Heller G, McCormack R, Kheoh T, et al. Circulating Tumor Cell Number as a Response Measure of Prolonged Survival for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: A Comparison with Prostate-Specific Antigen across Five Randomized Phase III Clinical Trials [J]. Journal of Clinical Oncology, 2018.

AJCC指南：
美国肿瘤联合会(American Joint Committee on Cancer,AJCC)于1977年制定第1版癌症分期系统至今已历时40年。坚持以解剖学原发肿瘤(T),淋巴结(N)及转移灶(M)信息为基础对肿瘤分期进行评价是其一贯的基本原则。2016-10-06,AJCC第8版癌症分期系统更新出版,并确定将于2018-01-01在全球启动执行。其中,乳腺癌分期系统大篇幅增加非解剖学信息是更新的最大亮点。从不断细化宏观解剖学分期,到结合基因检测分析肿瘤生物学信息,AJCC癌症分期系统推动了临床肿瘤学综合预后评价体系从量变到质变的升华。

THE END