与校准曲线相关的体外诊断试剂如何监管

案例

    A市执法人员在B医院医学检验科检查发现，C公司生产的体外诊断试剂“FIB纤维蛋白原测定试剂盒(凝固法)”包装盒内有一个芯片卡，但试剂说明书中并没有关于芯片卡的内容。执法人员请医院化验员介绍了芯片卡的使用方法：在试剂上机检测之前，先将芯片卡插入凝血分析仪专用端口，凝血分析仪从芯片卡中读取有关参数，得到试剂的校准曲线，然后再使用与芯片卡同批次的试剂进行检验。

    上述案例比较典型。那么，对于附带校准曲线的体外诊断试剂，应当如何监管呢？

    关于校准曲线

    明确校准品。《体外诊断试剂校准品（物）、质控品（物）研究技术指导原则》（GB/T21425-2008）中明确：校准品即校准物，具有在校准函数中用作独立变量值的参考物质；应具有定值和已知的测量不确定度，其目的是校准某一测量系统，从而建立此系统测量结果的计量学溯源性。

    明确校准曲线的制作方法。校准品具有明确的量值，可以在标准函数中作为独立变量，另一变量则是通过试剂在仪器上检测校准品而取得。以本案例中的“FIB纤维蛋白原测定试剂盒(凝固法)”为例，若使用该批试剂盒测定4支标示有不同浓度水平的FIB校准品，得到对应的凝固时间，这4组含量和时间的参数通过数学方法拟合，应可以得到该批试剂的校准曲线。

    明确校准曲线的应用。在医学检验中，分析仪器直接测得的吸光度、电流、时间等数值，并不具有临床价值。由于设备直接测得的值与临床需要数据呈正相关或负相关，因此可以通过校准曲线来进行换算。本案例中“FIB纤维蛋白原测定试剂盒(凝固法)”的检验原理应为：根据纤维蛋白原与凝血酶作用最终形成纤维蛋白的原理，以校准品为校正血浆制作标准曲线，用凝血酶(试剂的主要成分)测定血浆凝固时间，所得凝固时间与血浆中纤维蛋白原浓度呈负相关，从而得到纤维蛋白原的含量。

    通过上述说明可以看出，试剂盒中芯片卡存储的校准曲线是临床检验过程中不可缺少的数据，与试剂批次相关。校准曲线对检测结果的判定十分关键，直接决定检测结果的准确度。

    校准曲线的合法性判断

    由于检验的准确度与试剂、仪器、操作人员、外部环境等因素有关，从严格意义上讲，校准曲线需要由医院检验科购买校准品，自主制作每个批次试剂在某台仪器上的校准曲线。在实际工作中，为提高检验效率，减轻工作量，一些生产企业开始为医院提供校准曲线。这种情况下，就要分清哪些是合法的，哪些是违法的，并进行正确处理。

    情形一：芯片卡已注册。若医疗器械注册证中明确体外诊断试剂的组成成分中有存储校准曲线的芯片卡，则该芯片卡为合法产品。

    情形二：芯片卡未注册，校准品已注册。《体外诊断试剂注册管理办法》第十九条规定：“校准品、质控品可以与配合使用的体外诊断试剂合并申请注册，也可以单独申请注册。与第一类体外诊断试剂配合使用的校准品、质控品，按第二类产品进行注册；与第二类、第三类体外诊断试剂配合使用的校准品、质控品单独申请注册时，按与试剂相同的类别进行注册；多项校准品、质控品，按其中的高类别进行注册。”由此可见，校准品必须注册。由于芯片卡存储有校准曲线，校准曲线又是通过校准品来制作的，因此芯片卡本质上就是校准品的载体。对于校准品已注册的企业，根据临床检验的需要，在试剂盒出厂之前，结合校准品制作该批试剂的校准曲线，存储于芯片卡，随试剂盒附送销售，应该是合理的；但芯片卡若未作为试剂盒的主要组成一并注册，并且在产品技术要求和说明书中未规定校准曲线的制作和使用方法，则该芯片卡不是合法产品。这也反映出企业质量管理体系不完善，试剂盒注册申报文件不完整等缺陷。

    情形三：芯片卡和校准品均未注册。上述案例中，C企业附于“FIB纤维蛋白原测定试剂盒(凝固法)”一并销售的芯片卡，作为校准品的载体，既未单独注册，又未与配合使用的试剂合并注册，可以判定该芯片卡为未经注册的医疗器械。

    在案件合议中，有执法人员认为，在试剂盒中附带芯片卡，改变了医疗器械注册证的结构与组成，应当将整个试剂盒作为未经注册的医疗器械处理。这种意见混淆了《医疗器械注册管理办法》和《体外诊断试剂注册管理办法》关于注册许可事项变更的规定。《体外诊断试剂注册管理办法》第五十八条规定“抗原、抗体等主要材料供应商变更”等8项内容的变化，应当申请许可事项变更，其中没有“结构及组成变更”的内容。

    综上所述，对于涉及校准曲线的体外诊断试剂的监管，应当结合检验分析仪器和体外诊断试剂的医疗器械注册证、产品技术要求、说明书、临床检验过程等开展执法检查，以便排除风险隐患，确保临床检验的安全可靠。 　　　　　　　　　　　　（作者单位：湖北省枣阳市食品药品监管局）