美国伴随诊断试剂监管浅析

 伴随诊断试剂是一类能够为患者提供特定药物应用的安全性与有效性信息的体外诊断试剂，能帮助医疗工作者评估不同患者的受益程度以及潜在副作用与风险，并确定最终治疗方案。与传统体外诊断试剂相比，伴随诊断试剂一旦发生误诊不仅延误患者治疗，甚至可能产生严重的副作用危及患者生命。因此，伴随诊断试剂必须接受更严格的监管。

    美国是第一个提出伴随诊断试剂概念的国家，也是第一个制定并实施针对性监管政策的国家。我国现阶段尚未引入伴随诊断试剂定义，也未制定相关针对性监管政策。所以，美国的监管政策具有重要的参考价值。

    监管政策的演变

    美国是最早提出伴随诊断试剂概念并对其进行针对性监管的国家，在伴随诊断试剂监管发展的早期，扮演引领者的角色。美国承担伴随诊断试剂监管职责的主要单位均为FDA的下属单位，分别是器械和辐射健康中心（CDRH）、生物制品评价和研究中心（CBER）、药品评价和研究中心（CDER）以及国家毒理学研究中心（NCTR）。

    2002年，CDER组织启动“基因组数据自愿捐献计划”，并在医药行业协会召开了一系列关于药物基因组学的研讨会；CDRH成立了体外诊断试剂安全评价办公室；NCTR建立了生物信息学卓越中心、功能基因组学中心及结构基因组学中心。上述举措表明，FDA已经开始布局和探索个体化药物及伴随诊断试剂的监管。

    2004年，CDER的临床药理学办公室内部成立了基因组学与靶向性治疗小组，致力于基因靶向性药物的监管；CDRH的科学技术办公室则并入科学与工程实验室。2006年，NCTR的药物基因组学与分子流行病学部并入新成立的个体化营养与医学部。2009年，CDRH设立个体化医学职位，CBER设立内部研究科学家联盟。2010年，CBER又组建了基因组学安全性评估团队。

    2011年，CDRH、CBER、CDER及医疗产品和烟草办公室四部门联合组建药物与诊断国际合作中心；CBER成立个体化医学部；CDRH、CBER及CDER三部门联合发布《体外伴随诊断试剂指导原则草案》，这是国际上第一个针对伴随诊断试剂监管的指导原则。

    2012年，NCTR的系统生物学部门重新组建生物标志物与替代模型小组、创新性安全与技术小组以及个体化医学小组三个分支小组。此后，FDA的监管政策持续稳步向前推进。

    截至2017年6月29日，FDA已经批准针对19种药物的34个伴随诊断试剂，除了1个软件类伴随诊断试剂按照“上市前通知”程序审批，其余33个试剂中，有31个经过最严格的“上市前审批（PMA）”程序进行审批，2个按照“人道主义器械豁免（HDE）”程序审批。

    指导原则的内容

    在集合多个下属单位的意见并与行业从业者充分讨论后，FDA于2014年和2016年先后发布了《体外伴随诊断试剂指导原则》《体外伴随诊断试剂与治疗药物联合开发指导原则草案》。两份指导原则对“个体化药物-伴随诊断试剂”联合研发方案的设计、执行和评估等方面提出了建议，旨在促进与加快联合开发进程。

    其中，《体外伴随诊断试剂指导原则》的主要目标从业者包括计划研发个体化药物（新产品或针对新适应证的已有产品）的药企和计划研发伴随诊断试剂用于指导个体化用药的体外诊断试剂企业，内容则是从伴随诊断试剂的背景、定义与用途、个体化药物及其伴随诊断试剂的审查与批准、研究性应用、伴随诊断试剂说明书等五个方面提出监管意见。

    《体外伴随诊断试剂与治疗药物联合开发指导原则草案》更侧重于对“个体化药物-伴随诊断试剂”联合研发的实践应用提供具体的指导性意见，内容涉及联合研发与同步获批的通用原则、临床试验过程中的具体监管要求，以及提交“个体化药物-伴随诊断试剂”申请过程中的行政流程与注意事项。此外，还额外增加四个附录，分别为联合研发流程中的关键问题、样本处理注意事项、上市前审批所需的生物研究检测信息以及批准信。

    监管挑战的应对

    从“人类基因组计划”完成至今，药物基因组学与诊断学技术取得了爆发性发展，造成企业与监管部门之间科技水平的不对称。一方面，新药研发企业与体外诊断试剂企业倾向于将前沿科技转化成产品，而监管部门的科技水平发展往往滞后于企业。另一方面，企业与监管部门对前沿技术理解的角度不同，这也是监管面临的挑战之一。基于前沿技术的创新性产品可能需要多个监管部门联合监管，因此，有必要对传统模式进行创新。

    为应对伴随诊断试剂的监管挑战，2010年，FDA宣布“监管科学项目”。该项目的核心内容是通过鼓励临床评价与个体化药物的创新来加快药物研发速度。此外，FDA还通过开展一系列研究项目支持监管模式创新，以帮助监管部门更有效地应对伴随诊断试剂带来的技术挑战。

    2013年，日本和欧盟继美国之后，也引入伴随诊断试剂定义，并积极制定了有针对性的监管政策。目前，伴随诊断试剂在我国仍按照体外诊断试剂进行注册管理，应符合2014年7月发布的《医疗器械注册管理办法》《体外诊断试剂注册管理办法》要求。

    根据《体外诊断试剂注册管理办法》第三章和《6840 体外诊断试剂分类目录（2013版）》中的有关规定，肿瘤相关体外诊断试剂按第三类体外诊断试剂管理；其他部分伴随诊断试剂类产品可归属第二类体外诊断试剂。伴随诊断试剂类产品的临床试验，应符合《体外诊断试剂临床研究技术指导原则》要求。此外，中国食品药品检定研究院于2016年成立了体外诊断试剂检定所，显示了我国监管部门对体外诊断试剂行业加强监管的态度和决心。