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肿瘤常见分子标志物之 RET

2019-6-13| 编辑: 面气灵| 查看: 348| 评论: 0|来源: 基因talks

摘要: RET基因是个原癌基因,全称是:Rearranged during transfection proto-oncogene。RET负责编码的是一种受体酪氨酸激酶,它是一种跨膜蛋白,由胞外区、跨膜区和胞内酪氨酸激酶活性区三部分组成。受体酪氨酸激酶在正常 ...


RET基因是个原癌基因,全称是:Rearranged during transfection proto-oncogene。RET负责编码的是一种受体酪氨酸激酶,它是一种跨膜蛋白,由胞外区、跨膜区和胞内酪氨酸激酶活性区三部分组成受体酪氨酸激酶在正常器官和成年组织类型中起到维护的作用,当RET基因出现点突变或基因重排时,便会驱动肿瘤的发生。


人类RET基因图谱在10q11.2上,由21个外显子组成,估计大小约为55 kb。RET的生理配体属于神经胶质细胞源性神经营养因子(GDNFs)家族,该家族共包括 neurturin、persephin、artemin及 GDNF 四个成员。RET的激活是由 GFRα 1/2/3/4 四个受体和GDNFs 四个配体之间的相互作用来完成,GFRα能特异性地结合GDNFs家族成员,促使RET蛋白受体的磷酸化并使RET进入激活状态,激活与细胞增殖,迁移和分化有关的下游信号通路:一条是Ras/Raf/MEK/ERK-MAPK 通路,另一条是 PI3K/Akt/mTOR 通路。其他通路还有:PLC-γ通路,JAK-STAT通路等。



▲ RET:受体酪氨酸激酶与多个配体


▲ RET下游通路激活途径


1
RET变异类型

无配体刺激的野生型RET,是正常的RET结构。RET突变广泛存在于各大癌种中,其突变模式繁多,常见的变异情况有六种:

⑴ RET的突变EC区域胞外结构域 RET突变IC区域(胞内结构域)的 RET突变TK区域激酶结构域的 RET突变;

⑵ RET的重排

⑶ RET的融合

⑷ RET的扩增

⑸ RET的CNV Gain

⑹ RET的CNV Loss


▲ 人类癌症中RET常见变异情况:突变与重排


2
RET变异发生率

2017年《Clin Cancer Res》发表的在4871例已测序的癌症中,发现 RET变异总体频率为 1.8% 。

RET基因改变最常见的是突变(38.6%)> RET融合(30.7%)> RET扩增(25%)> RET重排(3.4%)> RET CNV Gain(1.1%)= RET CNV Loss(1.1%)


▲ RET在癌症中的变异频率


3
适用肿瘤类型

RET变异广泛存在于各大癌种中,主要存在RET变异的肿瘤有:

⑴ 乳头状甲状腺癌PTC:7%~27%);

⑵ 甲状腺髓样癌MTC:40%~80%);

⑶ 未分化甲状腺癌ATC:4%~16.7%);

⑷ 多发性内分泌瘤 IIA/IIB型MEN2A/B:>98%);

⑸ 非小细胞肺癌NSCLC:0.7%~2%

⑹ 嗜铬细胞瘤/副神经节瘤3%~6%)。

很少发生在其他实体肿瘤中。


▲ 不同肿瘤的RET变异类型


▲ NSCLC与RET变异关系


▲ 甲状腺癌与RET变异关系


RET基因变异通常在MTC、MEN2A/B、PTC、NSCLC、CML等肿瘤中广泛存在,并且不同癌种的RET突变类型及频率差异较大(见下图):


▲ 常见RET变异癌种的分布情况


4
RET临床意义

⑴ 预测RET抑制剂的临床疗效;

⑵ RET突变与甲状腺髓样癌(MTC)预后负相关。

⑶ 遗传性RET突变与多发性内分泌瘤 IIA/IIB型(MEN2A/B)及家族性甲状腺髓样癌(FMTC)相关;

⑷ 在其他肿瘤中出现RET突变,不要紧张,只有一小部分是RET激活突变,大部分都不是激活突变。


5
当前RET抑制剂

目前并没有官方所批准的RET靶向抑制剂,但同时有可抑制RET的其他激酶抑制剂正处于临床试验当中。RET抑制剂大致分为两类:选择性RET抑制剂选择性RET抑制剂

⑴ 选择性RET抑制剂:

LOXO-292:美国FDA授予了 Loxo Oncology 在研药物 LOXO-292 突破性疗法认定,用于治疗:

1、在接受含铂类化疗以及PD-1或PD-L1肿瘤免疫疗法治疗后病情进展、需要全身治疗转移性RET融合阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者

2、既往接受治疗后病情进展且没有可接受的替代治疗选择、需要系统治疗的RET突变甲状腺髓样癌(MTC)患者

BLU-667:美国FDA授予了 Blueprint Medicines 在研药物 BLU-667 突破性疗法认定,用于系统治疗:

没有其它可替代治疗方案的RET突变甲状腺髓样癌(MTC的治疗。

⑵ 非选择性RET抑制剂(多靶点抑制剂):

Cabozantinib:卡博替尼;

Vandetanib:凡德他尼。


▲ NSCLC的RET抑制剂临床试验


6
RET检测方法与平台

⑴ 对于甲状腺癌患者,细针穿刺(FNA)细胞学检测结果不确定的可以受益于特异的分子检测(如RET/PTC),有助于治疗方案的决策选择;

⑵ 临床表现与MTC一致的患者应筛选生殖系RET突变;

⑶ 复发时,分化型甲状腺癌(如PTC)患者应考虑行RET融合检测;

⑷  对于肺癌患者,不建议在临床试验之外进行常规的RET独立检测;

⑸ RET应该包含在更大的检测panel中(例如:NGS panel),并且在EGFR、ALK和ROS1的常规检测为阴性的情况下,应该尝试做RET的检测。同时,回顾性NGS检测研究发现,RET融合和其他的基因改变并非相互排斥,是可以共存的。

⑹ RET的变异类型有很多,其中融合占有重要的意义,其Partners有多种。


▲ RET融合伙伴的多样性


RET融合的检测方法主要有 IHC,FISH,RT-PCR ,表达不平衡,DNA-NGS及RNA-NGS 六种:

❶ IHC检测:

优势:可以本地进行检测;

缺点:使用组织进行检测,将有显著的假阳性(FP)或假阴性(FN)。

❷ FISH检测:

优势:可以本地进行检测;

缺点:对于检测结果的解释具有挑战性,RET阳性的标准cutoff值(比如 ALK FISH);使用组织进行检测,将有显著的假阳性(FP)或假阴性(FN)。


▲ NSCLC中使用IHC或FISH检测RET融合的FP或FN率


❸ RT-PCR:

优势:快速、相对便宜;

缺点:不能检测未知的融合partners。

❹ 表达不平衡:

优势:快速、相对便宜;

缺点:要高度专业化的仪器和解释。


▲ RET表达不平衡检测


❺ DNA-NGS:

优势:检测各种融合的同时,可以获取基因突变的信息;

缺点:一些内含子区域覆盖很低。

❻ RNA-NGS:

优势:不存在内含子覆盖不到的问题;

缺点:高度依赖RNA的质量。


最后小编进行一个 RET融合 检测的技术总结:

IHC 不推荐使用

FISH 极少数情况下推荐使用

RT-PCR 推荐使用

表达不平衡 推荐使用,尤其是评估多激酶融合情况

DNA-NGS 推荐使用

RNA-NGS 推荐使用


▲ RET常见6种检测方法的优劣势对比


同时,常见RET重排的检测取决于标本的类型,新鲜或快速冷冻组织或FNA标本首选RT-PCR技术 FFPE组织首选FISH技术FNA样品也可以使用多种多样的多重检测检测方法进行分析,包括NGS技术



▲美国商业上可用的RET NGS检测产品


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