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肿瘤常见分子标志物——FGFR

2019-6-12| 编辑: 面气灵| 查看: 266| 评论: 0|来源: 基因Talks

摘要: 说到FGFR,大家一定会联想到EGFR,两者名字实在太相似了,那么,他们之间有什么联系呢?FGFR,即成纤维细胞生长因子受体(Fibroblast Growth Factor Receptor),与EGFR同属于受体酪氨酸激酶(RTKs)家族。RTKs家族 ...



说到 FGFR,

大家一定会联想到 EGFR,

两者名字实在太相似了,

那么,他们之间有什么联系呢?


FGFR,即成纤维细胞生长因子受体(Fibroblast Growth Factor Receptor),与EGFR同属于受体酪氨酸激酶(RTKs家族。RTKs家族除了EGFR,FGFR外,还包括PDGFR(血小板衍生生长因子受体)、VEGFR(血管内皮生长因子受体)等。


▲ RTKs家族相关信号通路及靶向药物


FGFR(成纤维细胞生长因子受体)家族主要包括 FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4 4种亚型,各亚型均具有与配体结合的胞外区、跨膜区和受体磷酸化的胞内区的结构特点。是负责细胞增殖和分化的酪氨酸激酶信号通路的一部分。FGFR分子改变可导至异常的FGF/FGFR信号,促进细胞增殖、新血管生成、侵袭、转移、抗凋亡等,这与广泛的人类恶性肿瘤有关。


▲ FGF/FGFR信号通路在肿瘤发生发展中的作用


1
FGFR变异类型

无配体刺激的野生型FGFR,是正常的FGFR结构。

FGFR常见的变异情况有以下五种:

⑴ 由于基因扩增导至FGFR过表达;

⑵ EC区域胞外结构域FGFR突变SNV与Indel

⑶ TK区域激酶结构域FGFR突变SNV与Indel

⑷ FGFR融合I型:FGFRs的TK区域前与另一个基因5’端发生基因融合

⑸ FGFR融合II型:FGFRs的TK区域后与另一个基因的3’端发生基因融合


▲ 人类癌症中致癌性FGFR突变情况


2
FGFR突变的频率

2016年《Clin Cancer Res》发表的在4853例已测序的癌症中,发现 FGFR异常总体频率为7.1%。

FGFR1突变比FGFR2-4突变更为常见:

FGFR1(49%)> FGFR2-4(7-26%)

FGFR扩增(66%)> FGFR点突变/indel(26%)> FGFR融合(8%)


▲ FGFR1突变比FGFR2-4突变更为常见


▲ FGFR扩增>点突变/indel>融合


3
FGFR临床意义

在临床上,FGFR突变可以致癌,相关的例子有:

FGFR1扩增鳞状非小细胞肺癌、乳腺癌有关;

⑵ FGFR2突变子宫内膜癌、胃癌有关;

FGFR2融合肝癌有关;

FGFR3融合骨髓瘤有关;

⑸ FGFR3突变膀胱癌有关;

FGFR4扩增/突变已见于横纹肌肉瘤患者


FGFR基因变异通常在乳腺癌、肺癌、肝癌、胃癌、子宫癌及膀胱癌等实体瘤中广泛存在,并且不同癌种的FGFR突变类型及频率差异较大(见下图):


▲ 常见FGFR突变癌种的分布情况


4
适用肿瘤类型

膀胱癌、乳腺癌、子宫内膜癌、肝癌、胃癌、胶质母细胞瘤、黑色素瘤、骨髓瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌等等。


5
当前FGFR抑制剂

目前,FGFR小分子抑制剂均靶向激酶结构域中的ATP结合位点,大致分为两类:非选择性FGFR抑制剂选择性FGFR抑制剂。目前的趋势集中在开发被认为具有更好安全性的选择性FGFR抑制剂。

⑴ FDA批准上市的 FGFR 抑制剂:

美国时间2019年4月12日,FDA加速批准 Balversa (Erdafitinib) 用于治疗携带有FGFR3或FGFR2突变铂类化疗后疾病进展的局部晚期或转移性膀胱癌成人患者,包括新辅助或辅助铂化疗12个月内的患者。成为了首款获批针对转移性膀胱癌的靶向药物。

该批准是基于一项2期临床试验结果,共有87名晚期FGFR基因突变的膀胱癌患者入组,基因突变的形式主要是FGFR3点突变,比如R248C, S249C, G370C, Y373C;或者是FGFR2、FGFR3的融合,比如:FGFR3-TACC3, FGFR3-BAIAP2L1, FGFR2-BICC1, FGFR2-CASP7。结果显示总体有效率为32.2%:

64例FGFR3点突变的患者,ORR为40.6%;

18例FGFR3融合突变的患者,ORR为11.1%;

6例FGFR2融合突变的患者,ORR为0%。

所以,感觉真正有效的病人是那些FGFR3激活突变(点突变/融合)的患者。


▲ Erdafitinib说明书中针对FGFR变异的ORR


⑵ 其他临床FGFR抑制剂试验情况:包括非选择性FGFR抑制剂选择性FGFR抑制剂

选择性FGFR抑制剂:

AZD4547

• BLU-554

• BGJ398

• LY2874455

• PRN1371

非选择性FGFR抑制剂(多靶点抑制剂):

• Dovitinib (TKI258,多韦替尼)

• Cediranib (AZD 2171,西地尼布)

• Brivanib (BMS-58266,布立尼布)

• Nintedanib (BIBF-1120,尼达尼布)


6
FGFR抑制剂耐药机制

目前,临床研究表明,FGFR抑制剂的耐药原因主要有两种:一种是旁路信号激活产生的原发性或继发性耐药一种是FGFR1-4突变产生的继发性耐药

⑴ 旁路信号激活产生的原发性或继发性耐药:EGFR、MET、RAS和PI3K信号都可能参与FGFR抑制剂的原发性和获得性耐药。人类癌症中涉及EGFR、MET、RAS和PI3K信号通路的蛋白质的扩增或突变导至了对FGFR抑制剂的内在耐药性。由于MET或EGFR的过表达,FGFR抑制剂的获得性耐药也有报道。

⑵ FGFR1-4突变产生的继发性耐药:FGFR1 V561M,FGFR2 V564F、FGFR3 V555M 和 FGFR4 V550E/L 都是可以发生在酪氨酸激酶域药物结合囊的看门残基上的点突变,这些突变要么是新发的,要么是在靶向治疗期间产生的,并通过干扰受体对靶向药物的亲和力而产生继发性耐药。


▲ FGFR抑制剂的耐药机制


7
遗传风险评估

目前的遗传风险评估筛查指南建议通过基因检测筛查患者,以识别FGFR基因中潜在的有害突变,然后进行遗传咨询。

对于膀胱癌患者,在开始FGFR抑制剂治疗前,应使用FDA批准的伴随诊断试剂盒进行FGFR肿瘤检测。


8
FDA批准的FGFR伴随诊断方法

FDA在批准 Erdafitinib 上市的时候,也批准了 一款伴随诊断试剂盒与 Erdafitinib 一起使用,这个伴随诊断试剂盒是:QIAGEN 的 therascreen® FGFR RGQ RT-PCR Kit,这也是被批准检测FGFR基因突变的第一个基于qPCR的伴随诊断试剂盒,可检测出mUC患者肿瘤组织中存在的FGFR基因改变。如果检测到一个或多个 FGFR3/FGFR2 基因点突变或融合,患者可能适合 Erdafitinib 治疗。


▲ Erdafitinib的FGFR伴随诊断试剂盒


除了目前批准的Erdafnitib的伴随诊断试剂盒之外,包括Caris Molecular Intelligence Profle、FoundationOne CDx和Guardant360在内的许多商业化和经过验证的生物标志物检测服务也在其检测panel中包含了多种FGFR家族基因。


参考资料:

1. Erdaftinib PI. 

2. Siefker-Radtke. ASCO 2018. Abstr 4503

3.Ismaili N, Amzerin M, Flechon A. Chemotherapy in advanced bladder cancer: current status and future[J]. Journal of hematology & oncology, 2011, 4(1): 35.

4.Zheng N, Wei W, Wang Z. Emerging roles of FGF signaling in hepatocellular carcinoma[J]. Translational cancer research, 2016, 5(1): 1.

5.Katoh Masaru,Fibroblast growth factor receptors as treatment targets in clinical oncology.[J] .Nat Rev Clin Oncol, 2019, 16: 105-122.

6.Helsten Teresa,Elkin Sheryl,Arthur Elisa et al. The FGFR Landscape in Cancer: Analysis of 4,853 Tumors by Next-Generation Sequencing.[J] .Clin. Cancer Res., 2016, 22: 259-67.


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