液体活检专题（一）——概念、应用和市场规模

如果某人不幸确诊患上恶性肿瘤，似乎将面临无尽的“痛苦”和“危险”。除了各种治疗方法要“折磨”他的身体，各种定期检查、药物疗效评估方法也给病人带来了巨大的“痛苦”。

整个肿瘤诊疗过程，从筛选到初步诊断，到手术诊疗，再到放化疗，病人都离不开影像检查和病理活检。其中，病理检查是肿瘤诊断的“金标准”，医生会根据肿瘤位置、发病阶段等因素选择穿刺或手术采集肿瘤标本，制成病理切片活检，进行诊断或病情评估。不过，这种传统的检查方式存在局限性，例如：

• 部分病灶体积太小，影像学检查难以准确定位，医生无法操作活检，不得不让患者等待一段时间（有时候甚至是几个月）再来检查，导至病情延误；

• 部分病灶无法穿刺（例如肝脏、大脑部位肿瘤）取样；

• 手术采集肿瘤标本，给患者带来很大痛苦，并且不能频繁进行，因此不便用于持续性肿瘤监测；

• 传统活检手段往往只能监测单一器官，不适合常规体检使用；

• 直接从肿瘤提取组织可能进一步刺激肿瘤，激发癌细胞快速增长。

血液检查则提供了另一种备选方案。通过测定某些血液肿瘤标志物（通常是蛋白，例如癌胚抗原CEA、肿瘤特异性生长因子TSGF、甲胎蛋白AFP），可以快速诊断肿瘤存在状态、生长情况，效率大大提升，诊断方式更加便捷。

然而血液肿瘤标志物同样具有一些限制，包括：

• 假阳性率高。部分肿瘤标志物在特定正常生理情况或良性疾病下也可以异常升高。

• 稳定性差。肿瘤标志物容易受到生理状态影响，波动性大。肾功能衰竭、风湿病、吸烟、酗酒、服用药物等均可能导至浓度增高。

• 一种肿瘤标志物往往与多种肿瘤相关，同样一种肿瘤也可能引起多种肿瘤标志物升高。

• 假阴性率高。肿瘤标志物正常，并不能排除肿瘤发生。有的肿瘤自始至终肿瘤标志物都不升高，有的肿瘤其早期标志物正常，疾病进展后才升高。

液体活检技术的出现，弥补了上述的一些缺点。肿瘤的监测、用药评估等方面，液体活检技术大大提高了检测时效性和准确性，在一定程度上减轻了肿瘤患者的“检查之痛”。

液体活检技术，实质上是体外诊断中的分子诊断技术，在样本来源上的延伸（从组织延伸至血液、体液、外泌体等，临床更多采用血液），通过检测肿瘤或转移灶释放到血液循环中的肿瘤细胞(CTC)和肿瘤DNA(ctDNA)碎片,早期筛查、检测肿瘤，或评估药物疗效等。由于其非侵入式取样特性，是检测肿瘤、辅助治疗的突破性技术，是“精准医疗”代表性的诊断技术。

表1 肿瘤标志物检测和液体活检的区别

液体活检技术可应用于肿瘤的早期筛查、检测、用药指导、评估、观察，贯穿癌症诊治全程，同样是液体活检技术的核心优势之一。

1.肿瘤筛查：当肿瘤生长到一定阶段，会向血液循环释放肿瘤细胞（CTC）或者肿瘤DNA（ctDNA，CTC和ctDNA将在后续文章中详细介绍），通过检测它们有助于筛查肿瘤。

2.肿瘤分期分级：循环系统是肿瘤转移的重要途径，如果将外周血CTC计数和染色作为临床分期的参考条件，可增进对肿瘤分期的理解，有利于医生制定肿瘤治疗方案。另一方面，在癌症突变的不同阶段，CTC含量和ctDNA突变情况都可能会不同，有助于医生判断病人的肿瘤进展。

3.预后评估：癌症患者接受治疗有效，CTC数量将会相应减少；疗效欠佳，CTC数量变化很小。因此血液CTC含量变化可以帮助判断治疗效果，了解病人耐药情况和疾病进展，进一步调整治疗方案。

4.精准用药（个体化治疗）：同一种癌症，突变仍然可能不同，对不同药物反应各异。FDA目前已经批准了大量根据肿瘤基因型突变的癌症个性化用药指导方针。传统上利用肿瘤组织活检或手术取得的组织标本检测肿瘤基因突变。目前研究表明，ctDNA突变与肿瘤组织突变具有高度相似性，分析血液ctDNA可以帮助医生判断病人肿瘤的突变类型，制定用药方案。

5.耐药监控：肿瘤患者接受一段时间化疗治疗后，相当一部分会出现耐药。过去只能在化疗随诊时才能回顾性评价，且传统组织活检只能检测肿瘤组织局部区域，不能反应肿瘤的动态变化。近年来，越来越多研究表明，检测患者外周血ctDNA突变类型的变化，可能是实时监测肿瘤药物耐药一种非常有效的方法。

6.肿瘤转移、复发：肿瘤转移和复发是肿瘤致死的主要原因，多数肿瘤若能早期检测到转移、复发，患者还有较大的治疗机会。但传统影像学检测对肿瘤转移和复发的早期预警灵敏度和及时性尚有不足。癌症复发早期，血液CTC、ctDNA即增加。

1.全球市场规模预测

图2  国际液体活检全球市场规模（亿美元）

资料来源：GoldmenSachs Report，浙商证券研究所

高盛将液体活检分为早期筛查、诊断分型、伴随检测和病情监测四个领域，预计全球市场潜力可达230亿美元，并预测市场需要5-15年才能快速发展并成熟。

2.中国市场规模预测

图3 中国液体活检癌症早期筛查市场规模预测

资料来源：GoldmenSachs Report，浙商证券研究所

预计未来癌症早期筛查市场规模约在518亿元人民币，其中男性肝癌、胃癌和肺癌未来市场空间较大，而女性乳腺癌由于发病年龄早，发病率高，是未来癌症早期筛查市场空间最大的瘤种。

结合目前液体活检发展的势头来看，虽然液体活检在癌症治疗市场份额相对较小，但对肿瘤患者而言是“刚需”。预计未来2-5年内，这部分市场会率先开始发展。早期筛查市场虽然空间大，但是目前技术尚未达到临床需求，而且价格高，客户接受程度低，推广困难。技术突破和成本降低是肿瘤早期筛查市场的催化剂。

1.液体活检尚不能用于肿瘤早筛。早筛是指对肿瘤的预测，以及早期肿瘤的检查。因为只有当肿瘤生长到一定阶段后，CTC或者ctDNA进入血液，才能通过液体活检的方式检测出来。而此时，肿瘤往往已经生长到一定规模，不再是早期肿瘤了。

2.液体活检技术不是传统检查的替代技术。肿瘤的初步诊断、确诊和疗效评估，应该根据实际情况，结合影像、肿瘤标志物和液体活检等检查方式综合判断。液体活检在一定程度上解决了传统技术的部分局限性，但尚不足以替代传统检测技术。

来源: 莫罗单抗丨作者：Craig，Klaith