精准定义未来——回顾历程、展望未来，谋划EGFR-TKI策略的新篇章

十余年来，肺癌治疗领域可谓经历了翻天覆地的变化，最为令人瞩目的就是肺癌诊疗由病理分期指导的放化疗方案演变为在驱动基因指导下的靶向治疗、精准治疗。

自2003年，吉非替尼作为第一代表皮生长因子受体（EGFR）-酪氨酸激酶抑制剂（TKI），获美国食品与药物管理局（FDA）批准成为首个EGFR突变NSCLC患者的TKI药物以来，多个EGFR-TKI 药物陆续得以面世。

与此同时，临床研究也在不断开展，IPASS研究等共多项临床研究证实EGFR-TKI药物能够延缓NSCLC 患者疾病进展时间、安全性可控，是EGFR突变阳性患者一线治疗的标准方案。

随着近两年第三代EGFR-TKI药物奥希替尼的强势出击，再为肺癌精准治疗谋划新的篇章。自此，由精确的分子病理诊断联合精确的靶向药物治疗，使得让晚期NSCLC患者更长生存成为现实。

在当前已经进入精准医学的时代下，如何有效利用多种EGFR-TKI药物，如何将临床诊疗策略制定得合理、高效将是临床医师面临的又一巨大挑战。

EGFR-TKI历经三生三世，带动肺癌精准治疗步入“十里桃花”之路

EGFR-TKI研发历程开启晚期NSCLC精准治疗时代

随着对NSCLC发生发展机制探索的不断深入，EGFR突变得以发现和验证。IPASS研究首先证明EGFR基因突变比组织学类型更重要，是EGFR-TKI 获益最重要的预测因素，显示EGFR-TKI一线治疗EGFR突变患者较化疗显著降低一半的疾病进展风险，可谓肺癌诊疗历程中里程碑式的事件之一。随后近十年的时间里，IPASS的结果奠定了EGFR-TKI在EGFR敏感突变患者中的一线治疗地位。正是EGFR-TKI研发的进展推动了肺癌领域学者探索更多更广的治疗靶点，将肺癌诊疗带入到精准医学时代。

一代EGFR-TKI之间的头对头比较

多中心、前瞻性、随机对照Ⅲ期研究（WJTOG5108L）头对头比较了吉非替尼与厄洛替尼在既往未接受EGFR-TKI 药物的晚期NSCLC中的疗效。结果显示，两组患者的无进展生存期（PFS）、至疾病进展时间（TTP）、客观缓解率（ORR）和总生存期（OS）等方面均无显著性差异。但当计算每例患者总体最差级别毒性时，吉非替尼组的毒性显著低于厄洛替尼组（P<0.001）。

一代与二代EGFR-TKI之间的头对头比较

全球多中心前瞻性、随机对照ⅡB期研究头对头比较了一代与二代EGFR-TKI吉非替尼与阿法替尼一线治疗EGFR突变NSCLC患者间的疗效与安全性。在主要终点的中位PFS中位至治疗失败时间（TTF）方面，阿法替尼优于吉非替尼，但在另一个主要终点OS方面，两组的中位OS分别为24.5个月和27.9个月，并无显著性差异。另一项ARCHER1050研究头对头比较了吉非替尼与达克替尼治疗无CNS 转移的EGRF-突变阳性的晚期NSCLC的疗效与安全性。中位PFS在两组有显著性差异，达克替尼优于吉非替尼，但治疗相关不良反应事件（AE）在达克替尼组发生率更高。

总之，制定一线治疗选择时需要综合考虑EGFR-TKI的疗效及安全性数据，二代TKI虽然疗效得以肯定，但其安全性上的劣势极大地限制了其成为一线新标准。2017美国国家癌症综合网络（NCCN）指南推荐吉非替尼为与阿法替尼相比，更具治疗性价比的EGFR-TKI。吉非替尼在疗效和安全性方面都较阿法替尼有明显的优势。

第三代TKI同时抑制EGFR敏感突变及T790M耐药突变，奥希替尼强势出击

研究显示，奥希替尼对EGFR敏感突变及T790M耐药突变的肿瘤具有显著抑制作用，同时，能够最大程度上减少对野生型EGFR的抑制，减少不良反应。证实奥希替尼一线治疗疗效的FLAURA研究也在2017年9月召开的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会中予以大会报告。与当前的一线标准治疗相比，奥希替尼显著延长中位PFS 至18.9 个月，使疾病进展或死亡风险降低了54%，且在合并CNS 转移患者等所有亚组中均观察到一致优势。FLAURA研究或将改变晚期EGFR突变阳性NSCLC患者的治疗模式。

多角度探究EGFR-TKI的排兵布阵策略

几类TKI药物展开对比，优势是否明确？

当前已有LUX-Lung 7、ARCHER1050、FLAURA等研究分别将第二代EGFR-TKI、第三代EGFR-TKI与标准的第一代TKI药物治疗疗效进行对比。

结果（图1-3）分别显示，在探索第二代TKI达克替尼一线治疗的ARCHER1050 研究中，患者PFS的两条曲线大约在治疗6个月开始分开，达克替尼一线治疗的中位PFS为14.6个月；而阿法替尼一线治疗的LUX-Lung 7 研究中，两条PFS曲线在治疗后12 个月左右才开始分开，阿法替尼一线治疗的中位PFS为11个月。

与之相比，奥希替尼一线治疗具有更长的PFS和更好的安全性、耐受性。临床实践中具体应该如何去选择第二代或第三代EGFR-TKI治疗，值得开展进一步研究予以确认。

CNS转移患者，该如何排兵布阵？

分析FLAURA研究中的CNS疗效数据，显示接受奥希替尼和标准治疗（一代EGFR-TKI药物吉非替尼或厄洛替尼），发生CNS进展事件分别为17例（6%）对42例（15%），两组患者的中位PFS时间分别为15.2个月和9.6个月，HR=0.47，P=0.00009。

来自AURA扩大队列和AURA2研究数据支持奥希替尼的CNS 活性，CNS 转移患者的ORR为54%，中位基线至CNS靶病灶缩小的最佳疗效为53%。

同样，AURA3研究数据也支持奥希替尼的CNS活性，治疗患者颅内缓解达70%，CNS全分析集的中位CNS PFS分别为11.7个月和5.6个月，HR=0.32，P=0.004。

将以上研究结果结合起来进行综合分析可以看出，对于基线时存在稳定CNS 转移的NSCLC患者，奥希替尼是较好的一线治疗的药物选择。

以改善OS为目的最佳排兵布阵是什么？

对于晚期肿瘤患者来讲，治疗的主要目标就是延长患者生存、改善生活质量。因此，何种治疗顺序会带来最长的OS一直是临床策略制定的出发点。

最早的EGFR-TKI治疗耐药后继续给予化疗治疗策略中，IPASS等多项研究证实OS约为22个月左右。

在证实奥希替尼有效治疗EGFR-TKI 耐药后T790M突变患者后，采用一代TKI治疗+奥希替尼治疗，AURA扩展队列+AURA2研究显示奥希替尼治疗中位OS为26.8个月，因此总治疗OS为36.8个月左右。

但真实世界研究结果显示，一线化疗的患者进展后约65%没有机会接受二线治疗，加上目前国内通过二次活检进行耐药基因检测的比例很低，约70%EGFR突变阳性NSCLC患者无法接受奥希替尼二线治疗。也无法判别哪些患者会出现T790M耐药。

随后，FLAURA探索了直接将第三代TKI奥希替尼用于一线治疗，显示出有临床意义的OS延长，但数据尚不成熟。期待对最终OS数据分析能够提供OS获益的具体长度，从而为EGFR-TKI最佳使用顺序这一问题给出明确的和答案。

（本文由天津肿瘤医院王长利教授、福建省肿瘤医院黄诚教授、山东省肿瘤医院王哲海教授审阅，心泽整理）