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基因测序江湖——那些听上去很牛的“神兵利器”

2017-10-4| 编辑: 小桔灯网| 查看: 303| 评论: 0|来源: 星空媒体 作者:朴蜜呤

摘要: 测序江湖自初步形成至今不过短短七、八年时间,政府的支持、各种资本热钱的涌入使得神州大地风起云涌,甚是精彩。今年华大基因正式登录创业板以及贝瑞的借壳成功,也是将基因测序推上了一个资本热潮。老美率先提出“ ...

测序江湖自初步形成至今不过短短七、八年时间,政府的支持、各种资本热钱的涌入使得神州大地风起云涌,甚是精彩。今年华大基因正式登录创业板以及贝瑞的借壳成功,也是将基因测序推上了一个资本热潮。

老美率先提出“精准医学”概念,瞬间就被挪用、滥用。传说中的这块国内市场价值千亿的大蛋糕,望者垂涎,人人都想分一块,资本更是不遗余力。

众所周知,测序上游的测序仪器和配套试剂才是全产业链中利润最丰厚、规模最大的一环。我国一直受制于人,曾经众测序玩家都以进口了多少测序仪作为自家身价的体现,国内龙头华大基因也曾一度被人诟病生物界的“富士康”。

各家企业、机构试图布局上游也是必然。近期得空来捋一捋号称研发自主知识产权测序仪的都有哪些,是个什么状态~~

做OEM的暂且不提,华大基因在2013年并购了美国测序仪上市公司CG算是完成了产业链的闭环,此外,华因康、中科紫鑫、瀚海基因也相继推出了完全自主知识产权的国产测序仪。华大基因、华因康、紫鑫研发的都是二代测序仪,而瀚海自称研发的是三代单分子测序仪。

这些国产测序仪,得到了很多资本青睐,也拿到了国家或省市级的大量科研经费。据编者了解上个月华大基因的“新一代基因组测序技术、临床用测序设备及配套试剂的研发”项目获得中央财经经费1843万元的经费补贴;2016年8月瀚海第三代基因测序仪项目入选深圳市孔雀团队,获4000万资助…政府的支持力度可见一斑。

那么投入重金的国之重器目前能否打破欧美几家巨头对上游产业链的垄断呢?我们且看各家姿态~~

Helicos破产,摇身一变折腾成瀚海,还三代?

GenoCare

今年7月31号,瀚海基因还在深圳高调召开发布会,发布了号称全球首款无需PCR扩增、专门针对临床应用而设计的单分子测序系统GenoCare。而9月5日,小编注意到科技部官网也发文报道《第三代基因测序仪研发成功》。

瀚海基因发布的GenoCare,其核心Helicos技术为单分子荧光测序,有意思的是,Helicos 测序公司由Stephen Quake教授于2004 年在美国创办,曾在2008年推出了世界第一台单分子测序仪,不过由于读长短、错误率高、成本高昂等原因,已于2012年最终破产。小编曾在一个大会上听过瀚海家CTO的报告,或许是自身知识浅薄,完全没有get到点,待到提问环节,发现大家问的都是读长“30bp”为何自称三代测序仪,才知道大家也是一脸懵逼;CTO同学反反复复强调的准确率高不知道是否有人验证。

要知道第三代测序技术的读长普遍都在几千bp以上,即使是二代测序的读长也有几百bp不等。自主研发、打造国产固然值得表扬,打着“三代测序仪”骗取人民的纳税金就不好了。

有哪些老江湖、老教授?

目前全球最大的研发单分子测序仪公司是美国PacBio公司,其读长优势在科研领域令二代测序无法比拟,也占领了一定的市场份额。不过其十倍于二代测序的高昂成本令其进入临床领域面临着很大挑战。专门针对临床应用而设计的GenoCare测序仪目前还没有通过CFDA认证,而据瀚海基因董事长贺建奎透漏GenoCare今年初就有了700余台订单!要知道目前全中国加起来的测序仪也不到2000台。真是迫不及待想知道是哪些单位下了订单,可惜贺建奎博士没有透漏相关信息。

翻开瀚海基因官网发现基因界的老司机于军教授担任着公司的科学顾问并在瀚海研究院任职。而瀚海基因也确实是神通广大,科技部都要发通稿表扬,要知道目前只是完成了通用试剂盒的一类备案而已,而测序仪和配套分析软件的CFDA审批批文可就不是那么好拿的了,要多少年呢?科技部都出来站台,700多台测序仪都生产出来之后还拿不到仪器临床批文可就难以收场了。

SOLiD停产,抄了点遗缺弄出了华因康?

PSTAR-IIA

深圳华因康基因科技有限公司成立于2008年1月,创始人为盛司潼。2015年10月18日,华因康基因发布了一款自主研发、获CFDA医疗器械注册证的临床应用基因测序仪HYK-PSTAR-IIA。据悉已安装于中科院生物物理所和上海交通大学,并与上海瑞金医院、浙江省肿瘤医院等成立了合作应用示范点。看看其官网上是怎么宣传自己的:“成功研制中国第一款自主品牌的基因测序仪,属于唯一的‘中国制造’”、“获得CDFA认证的第一台中国人自主研发生产的二代基因测序仪”、“唯一一台通过国家药监局首批“创新医疗器械特别审批程序”的测序仪”、“基因测序平台领域的核心专利总数位居全球第一”、“发布中国第一项高通量基因测序国家标准”、“成立中国基因生物领域的第一且唯一一个‘国家标准化制定机构’”、“中国第一项基因测序专项国家863计划主持单位”…小编只想说自夸也要有个底线,先研究研究广告法吧!

其核心技术与ABI SOLiD连接法测序(SBL)类似,SOLiD测序仪因为读长过短已经逐渐退出了市场竞争。而PSTAR测序仪在市场上主要走展会路线,并言必称“中国”,具体出了哪些成果倒并不为人所知。其实测序仪也好,手机也罢,国货真的能在质量上过硬,肯定能赢得国人的喜爱,可是光打爱国牌,光打嘴炮却没有产品质量支撑,也要当心得不偿失。

454停产,收拾下残局变成了中科紫鑫?

BIGIS

中科紫鑫是吉林紫鑫药业的全资子公司,成立于2013年10月14日,就是为研发国产测序仪而成立的。其核心研发团队则主要来自中科院北京基因组所。于军任公司首席科学顾问(此处又有于军教授),而任鲁风则离开了中科院系统全职任其首席科学家。

其自主研发测序仪BIGIS于2014年4月18日亮相长春;2015年8月7号,BIGIS二代测序系统推介会在北京召开,号称我国第一款自主知识产权的实用性基因测序系统。首批用户为长春中医药大学和中国海洋大学海洋生物遗传育种实验室。

华大基因的测序仪BGISEQ-1000和100率先在2014年6月拿到CFDA认证后,任鲁风在其科学网的博客上关于此事还发表过一篇著名的博文表达了对“对二代测序产品获批事件的不同观点”,引起了很大争议。话说回来,BIGIS的核心测序技术其实与Roche 454测序仪类似,均为焦磷酸测序技术。454最大的弱点是通量,只有几百兆。在BIGIS发布之前,454在国外已经停产退出了历史舞台。那么中科紫鑫拿外国已经淘汰的技术真的可以做出“达到和部分超越国际主流设备技术指标的国产化第二代测序仪”吗?再看发表的论文,暂时只能找到这个:应用BIGIS-4 测序系统完成Glaciecola mesophila sp. nov.的全基因组测序和组装。发表于2011年的《中国科学·生命科学》,IF嘛,有兴趣的同学可以自己搜一搜。别人家做测序仪,论文不说发Nature、Science,发个SCI要求不高吧…。关于BIGIS的另外一点,官网上能不能贴一个好看的图啊?自主研发之余,也该招个设计师了吧!

收购了CG,到底是自主开发还是贴牌造出了BGISEQ?

2013年3月,华大基因成功完成对美国上市公司Complete Genomics的收购,实现了基因测序上下游产业链的闭环。基于CG技术的BGISEQ-1000于2014年6月30成为首个获CFDA认证的国产化测序仪,并于2015、2016年相继推出具有完全自主知识产权、具有国际先进水平的高通量测序系统“超级测序仪”―Revolocity™、桌面化测序系统BGISEQ-500和BGISEQ-50。

BGISEQ-1000和Revolocity都是直接基于CG的原有技术直接推出的,基本没有技术改良。CG的测序仪主要应用于人基因组重测序,其本质也是SBL边连接边测序,和SOLiD一样读长是硬伤。

售价高达1200万美元的Revolocity

Revolocity测序仪曾经有过三个客户订单,本来计划是2016年上半年交付的,可由于华大基因内部人员动荡(2015年夏天王俊出走并创立碳云),Revolocity宣告不再接受新订单,已下订单也肯定要延迟交付,这几个客户真是要哭晕在厕所。不过这么大个的测序仪,放在家里辟邪还是挺酷的!

BGISEQ-500

要说有点意思的可能就是BGISEQ-500了(50还没有拿到CFDA认证),采用优化的联合探针锚定聚合技术(cPAS)和改进的DNA纳米球(DNB)核心测序技术还是让人有眼前一亮的感觉,读长问题貌似也得到了有效解决,BGISEQ-500产品号称已经广泛覆盖了NIPT临床样本,人重、外显子、转录组、RNA-Seq、Small RNA、ChIP-Seq等科研项目样本的检测,与各合作单位基于BGISEQ-500平台的高分文章也相继发表。华大基因CEO尹烨此前向记者透露:“算上临床机构、科研机构和友商,国内应该已经超过两百多台我们的测序仪在‘服役’了。”两百台,这个数字应该比瀚海的700台水份少一些。从市面上来听和看,BGISEQ-500确实已经在国内几十家医院已经投放和运行,科研服务也已经从2016年3月份至今在开始推广,行业评价是“价格便宜,质量还行”。

国产测序仪的前世今生

不夸张的说,天下测序出美国(部分技术源自英国),美国的Illumina公司依然是当今测序界的龙头老大。不过也不是欧美的东西就是好的,如前所述,Helicos公司因为测序仪读长短、价格贵等原因已于2012年破产倒闭,SOLiD和454测序仪也由于读长短和测序通量底等原因相继退出了二代测序仪的市场竞争,而GenoCare、PSTAR-IIA、BIGIS三款国产测序仪正是分别基于以上的三种测序原理研发而成。用国外已经淘汰的技术在国内摇身一变为自主研发,你们开心就好啊。

CG在被收购之前,在全球的人重测序服务商中可以排到第三,不争气的老二Life Technologies(已经被ThermoFisher收购)先自废了SOLiD,然后Ion Proton的PII芯片还跳票了三四年,导至一度能做人全基因组测序WGS的只有Illumina和BGI(CG)了。今年初还上演了一场撕逼大戏,1月9日J.P摩根健康大会上Illumina宣布推出NovaSeq系列测序仪,并称“One Day”,NovaSeq系列无可比拟的通量、简洁的操作,低成本以及灵活性有望将基因测序成本降低至100美元。仅相隔一天,华大基因微信发文“与其等待$100的“one day”,不如把握$600的“today””,并表示“目前没有任何具体数据显示NovaSeq能降低测序成本。而今,确切可以实现的是,人全基因组的测序成本已经降至600美金——BGISEQ的WGS产品于2016年正式推出,WGS价格真正进入百元美金时代”。看着BGI真的把WGS做到了600美金,CG这一脉还真的是老树新花了,且看全球最贵洗衣机NovaSeq S4芯片出来会如何应对吧!

“中国测序联盟”?

另一个有趣的故事:

2015年8月7日,中科紫鑫于北京组织召开“中国基因测序技术产业发展高峰论坛”,与会专家一致认为需要成立联盟组织,维护国内基因测序行业的区域平衡与协调发展。于军教授建议将联盟名称定为“中国基因测序技术与产业促进联盟”。紫鑫药业董事长郭春林先生表示愿意为中国基因测序技术与产业促进联盟提供资金支持。

2016年9月9日,中国基因测序技术与产业联盟在北京正式成立,任鲁风任联盟秘书长。同年12月2日,由华因康承办的“中国基因测序技术与产业联盟峰会暨中国基因测序技术与产业联盟(深圳)基地揭牌仪式”在深圳坪山新区举行。联盟成员包括:华因康、中科紫鑫、苏州贝斯派、中国科学院北京基因组研究所、瀚海基因、基云惠康、博奥医检所、安诺优达、海普洛斯、贝瑞和康、奇云诺德等。

华因康、中科紫鑫、瀚海基因赫然在列,而“中国测序联盟”竟然没有华大基因,是联盟刻意不邀请?还是华大基因不屑于参与呢? 笔者还发现了这个联盟背后的男人:于军。于军何许人也?可是和汪建、杨焕明、 刘斯奇共建了北京华大的人物,也算是华大基因的共同创始人了。2007年华大基因决定离开中科院系统南下深圳,于军则和其他创始人选择了不同的道路,继续留在体制内做科研。或许彼时两方就有了不可描述的间隙?当事人貌似没有公开表过态,不过就于军频频为几家公司站台及唯独将华大基因排除在外的“联盟”成立来看,几位当年的中国测序合伙人之间肯定是有“不足为外人道也”的小故事了。

不论恩怨如何,未来的基因测序行业,全产业链整合是必然趋势,自主研发是建立核心竞争力的根本保障。希望所有中国的自主测序仪厂商,在号称之余,能真切为中国的科研工作者和每一个普通老百姓带真正好用的仪器和服务!

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