推动HbA1c检测标准化 提升糖尿病诊疗水平

糖尿病目前已成为继肿瘤、心脑血管疾病之后第三大严重威胁人类健康的慢性疾病。据统计，2013年糖尿病发病率为11.6%，对比过往20年统计数据，发展趋势迅猛。准确监测血糖水平，早期干预并将其控制在理想范围内对延缓糖尿病并发症、实现有效诊治至关重要。凭借稳定性佳、易于检测等优势，糖化血红蛋白（HbA1c）是当下糖尿病临床诊疗管理的重要指标之一。

日前，在上海召开的“2017罗氏全国糖化血红蛋白用户交流会暨上海糖化血红蛋白一致性工作会议”上，复旦大学附属中山医院检验科潘柏申教授、王蓓丽副教授、复旦大学附属中山医院内分泌科卞华教授、广东省中医院检验医学部黄宪章教授、上海交通大学医学院附属第六人民医院王煜非教授等临床及检验专家就HbA1c的临床应用价值、检测方法、检测标准化进展及其作为糖尿病诊断指标的可行性和限制性等议题进行了深入探讨与分享。

目前，临床普遍应用的糖尿病诊断指标是口服葡萄糖耐量试验（OGTT）和空腹血糖（FPG），但多项研究发现由于个体内差异以及操作标准不同，OGTT与FPG诊断糖尿病的符合率存在明显差异，变异率较高且重复性差，可能造成漏诊。

复旦大学附属中山医院检验科 潘柏申 教授

“相比之下，HbA1c检测样品稳定时间更长、生物变异性较小、准确性和重复性好、操作更方便，且不受急性血糖波动影响，所以患者无需空腹或特定时间采血，能更准确地反映中、长期血糖水平和慢性并发症风险。”潘柏申教授指出，“糖尿病风险存在于血糖持续增高的过程中，不能简单认为达到某一判断值才能成了糖尿病。HbA1c检测在发现糖尿病高危人群时具有优势。”

与OGTT、FPG直接检测血糖水平不同，HbA1c是葡萄糖与血红蛋白结合缓慢形成的非酶促反应产物。在红细胞内，一定量的糖化血红蛋白HbA转换为稳定的糖化血红蛋白HbA1c，该浓度随着血液中的葡萄糖的平均浓度的升高而增加。转换而来的稳定的糖化血红的浓度受红细胞平均寿命100-120天的限制，因此，HbA1c浓度代表着近2-3个月血糖的平均水平。

复旦大学附属中山医院内分泌科 卞华 教授

“糖尿病及其慢性并发症的出现是一个连续的过程，反映长期高血糖的指标可以提供关于疾病的存在和严重程度更准确的信息。HbA1c就是这样一项指标，在糖尿病诊断、治疗选择、达标评估中起到关键作用，且与糖尿病并发症关系密切。”卞华教授强调。

英国糖尿病前瞻性研究（UKPDS）和美国糖尿病控制及并发症试验（DCCT）均将HbA1c作为糖尿病血糖控制水平监测的重要评价指标，并充分证实HbA1c与糖尿病慢性并发症发生和发展风险呈显著正相关：HbA1c每降低1%，糖尿病周围血管病变发生风险下降43%，各种糖尿病并发症（包括视网膜病变、肾脏损害等微血管病变、截肢或致命性外周血管疾病、心脏病、卒中等）和糖尿病相关死亡风险也均明显降低。

2009年，美国糖尿病学会（ADA）、欧洲糖尿病研究学会（EASD）、国际糖尿病联盟（IDF）和国际临床化学家联合会（IFCC）共同推荐将HbA1c用于糖尿病诊断。同时，国际专家委员会建议将HbA1c≥6.5%作为诊断非妊娠相关的糖尿病的切点，将HbA1c≥6.0%和≤6.5%范围内的个体定义为“高危的亚糖尿病状态”。2010年，ADA指南将HbA1c≥6.5%正式纳入糖尿病诊断指标。2011年，世界卫生组织（WHO）建议在条件具备的国家和地区采用这一切点诊断糖尿病。

上海交通大学医学院附属第六人民医院 王煜非 教授

王煜非教授指出：“近年来，HbA1c的临床应用优势明显，已逐渐拓展至糖尿病的筛查、诊断和预测等方面。但由于我国HbA1c检测方法繁多、检测标准不一、检测质量参差不齐，导至我国至今未能将HbA1c正式作为糖尿病诊断标准，给糖尿病诊疗工作的推进带来巨大挑战。因此，推进我国HbA1c检测的标准化势在必行。同时，有关中国人群的糖化血红蛋白诊断切点的前瞻性研究需要积累更多的数据。”

现阶段临床实验室中常用的HbA1c检测方法分为两类：一类基于糖化血红蛋白与非糖化血红蛋白所带电荷差异，包括电泳法和离子交换色谱法；另一类则基于结构差异，包括亲和层分析法、免疫法和酶法。近年来，随着样本集中化检测需求的不断提升，与离子交换层析法相比，免疫比浊法更能帮助临床实验室在实现报告结果一致的同时提高检测效率，得到广泛应用。

自20世纪90年代起，美国国家糖化血红蛋白标准化计划（NGSP）便致力于实现美国HbA1c检测标准化，提高各临床试验室检测结果与美国糖尿病控制及并发症试验（DCCT）报告结果的可比性，运用DCCT试验建立平均血糖与糖尿病并发症发病风险的关系，使检测结果趋向一致。随着IFCC参考系统和参考物质的确立，全球HbA1c检测标准化进程得以进一步推进，HbA1c的临床价值也得到进一步发挥。

复旦大学附属中山医院检验科 王蓓丽 副教授

“为进一步提高我国糖化血红蛋白检测结果的准确性，与国际先进水平接轨，复旦大学附属中山医院检验科自2010年起参与NGSP实验室认证计划，已连续六年成为NGSP认证的一级检测实验室，并于2016年9月1日加入NGSP参考实验室网络，成为中国首家、全球获认证的第六家NGSP次级参考实验室（SRL），代表NGSP为国内各临床实验室提供认证服务。”王蓓丽副教授介绍道，“自2010年起，复旦大学附属中山医院牵头组织开展了‘上海HbA1c检测一致性计划’（SHGHP）项目，旨在推动我国HbA1c检测标准化进程，进一步建立、完善质量评价与改进机制、规范HbA1c检测。通过参考实验室给标本定值，所有实验室使用新鲜血清进行校准，通过标准后会颁发证书，同时每年召开工作会议进行阶段性工作总结与计划，对国内外新版糖尿病临床诊疗指南进行解读，对异常检测结果进行解读与干扰因素分析。据统计，自项目实施以来，已有上海及全国近200家医院参与，参加的实验室检测结果与参考实验室定值结果间比对标准大大提高，偏差已≤6%。”

2010年，EASD、ADA、IDF和IFCC四大权威组织达成HbA1c检测标准化共识，指出IFCC参考系统是HbA1c检测标准化唯一有效的参考系统；HbA1c检测结果需同时以IFCC单位（mmol/mol）和衍生的NGSP单位（%）报告。

广东省中医院检验医学部 黄宪章 教授

除检测方法外，非特异性血红蛋白的干扰问题也是造成HbA1c检测结果差异性的重要因素之一。血红蛋白病是与遗传相关的血液系统疾病，常见的包括异常血红蛋白病和地中海贫血两大类。黄宪章教授表示：“临床上多数血红蛋白病患者为隐匿性（即无临床症状），因此如何发现并避免异常血红蛋白对HbA1c的干扰也成为HbA1c标准化的工作重点之一。”

罗氏诊断是首家经美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于糖尿病诊断的HbA1c产品制造商，是IFCC标准化委员会唯一的厂商代表。罗氏诊断Tina-quant® HbA1c Gen.3产品特异性识别β链N末端糖基化的氨基酸片段，具有独特的抗变异体及抗衍生物干扰的能力，有效而合理地避免了包括血红蛋白变异体在内多种因素可能对HbA1c造成的干扰，保证了高准确度的检测结果。历年来参加CAP室间质评性能优良，同时拥有NGSP和IFCC溯源性证书，所有仪器均可报告IFCC和NGSP双重单位。