全外显子组测序技术相关专家共识的发展历程

2025-7-4 11:29| 编辑: 归去来兮| 查看: 681| 评论: 0|来源: 博圣服务

摘要: 以WES相关共识和指南发表时间进行梳理

随着高通量测序技术的不断发展，全外显子组测序（Whole Exome Sequencing, WES）在产前诊断及遗传病检测领域的临床应用也在持续深化，为规范技术实施流程，国内外学术组织相继发布多项专家共识及指南。值此技术普及的关键阶段，我们做了大量的总结，将推出系列推文，与各位临床专家、遗传咨询师、实验室同仁及管理者，共同探讨WES临床应用的规范和发展。本文为系列推文第一篇，以WES相关共识和指南发表时间进行梳理，对关键内容的演变过程进行分析和讨论。

一

WES临床应用专家共识发表时间轴

2012年，美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）发布《Points to consider in the clinical application of genomic sequencing》（基因组测序临床应用的考虑要点），确立了WES临床应用的基本框架，涵盖“临床适应症”、“检测前注意事项”、“结果报告要求”及“检测后注意事项”四大基础模块。该文件为后续共识的更新补充提供了基础范式。

目前关于WES产前诊断应用的规范化，国内外主要发表了5篇共识：

2018年联合立场声明：由国际产前诊断协会（ISPD）、美国母胎医学会（SMFM）和美国围产儿保护基金会（PQF）于2018年联合发布，其中提到“鉴于WES临床验证数据尚不充分，且产前应用的风险-获益评估体系尚未完善，现阶段不建议将WES纳入常规产前诊断项目”。

2020年ACMG产前考虑要点：《The use of fetal exome sequencing in prenatal diagnosis: a points to consider document of the American College of Medical Genetics and Genomics》（胎儿外显子测序在产前诊断中应用的考虑要点）在2012年基因组测序临床应用考虑要点的基础上，针对产前方面进行补充细化，并且首次提到了阴性报告重分析的建议周期。

2020年中国广东省团体标准：广东省医学团队基于国际指南共识与本土临床实践经验，率先发布了《产前外显子组测序遗传咨询和报告规范广东省团体标准》，涵盖“检测前咨询与知情同意规范、样本质量评估标准、实验操作与质控要求、数据分析规范与变异报告建议”等多项内容。

2022年ISPD立场更新声明：ISPD表示“目前多项研究和病例报告对WES总体检出率、不同胎儿群体检出率以及不同器官系统诊断率进行了分析说明”，证实了WES的临床应用价值，并且还对“临床适应症”和“检测前注意事项”两方面内容进行补充更新。

2022年中国产前全外共识：中国发表《全外显子组测序技术在产前诊断中应用的专家共识》，正式明确了我国对WES在产前诊断应用中的各项标准。

二

WES专家共识主要内容发展时间轴

下文将通过时间轴形式，对比各共识中关键内容的更新补充轨迹，揭示相关内容的发展变化历程。

1. 知情同意要求

2. 产前临床适应症

3. 产后临床适应症

4. 湿实验质控要求

5. 干实验质控要求

6. 报告结果和建议

7. 重分析

8. 次要发现

主要指在基因检测中发现的，与当前就诊目的或临床主诉无关的致病或可能致病变异，这些变异通常涉及高外显率、可干预的遗传性疾病。

对于ACMG指南提到的“次要发现”和“意外发现”，我们在此进行一个简单对比，便于大家理解二者概念上的不同：

小结：

综上所述，随着测序技术的迭代革新及临床实践经验的持续积累，WES相关专家共识的内容逐步完善并呈现精细化发展趋势。

(1) 知情同意：2013年ACMG提出八点注意事项奠定基本框架，2018年ISPD/SMFM/PGF联合声明新增检测前教育及父母双方同意条款，2020年ACMG产前诊断要点进一步明确患者选择权，后续共识基本延续此框架。

(2) 临床适应症：在产前方面，2012年ACMG限定为胎儿遗传病未确诊病例，2018年ISPD/SMFM/PGF联合声明扩展至单/多器官异常且CMA阴性案例和不良孕产史案例，2020年广东省团体标准细化表型分类（结构畸形、生长受限、NT≥3.0mm等），2022年产前全外专家共识纳入多项超声软指标。在产后方面，2012年ACMG聚焦遗传异质性疾病及传统检测未确诊者，2025年全外规范化应用专家共识扩展至未确诊遗传病、罕见病及复杂遗传病三个方面，呈现从单一特征检测向多维度指标考量的特点。

(3) 实验质控要求：国外共识未明确具体要求，国内共识持续细化。湿实验以全外规范化应用共识最细致，涵盖样本保存、核酸提取和文库构建等方面；干实验中产前全外专家共识对Q30和20×覆盖度要求最高，全外规范化应用共识对数据量、GC含量、测序片段平均长度要求更高。

(4) 报告结果与建议：2018年ISPD/SMFM/PGF联合声明与2020年ACMG产前诊断考虑要点都要求报告与表型相关以及与中重度儿童期疾病相关的P/LP变异，限制VUS的报告范围，2020年广东省团体标准从基因-疾病关联性和OMIM具有产前表型记录的基因切入，评估变异致病性等级，并提示嵌合体、外显不全等特殊情况；2025年全外规范化应用共识提出根据症状吻合度、致病性及遗传模式分级策略形成四梯度的变异，再分类纳入主要或次要检测结果。适用范围从产前延伸至全周期管理。

(5) 重分析：早期仅要求实验室明确是否支持重分析，2018年ISPD/SMFM/PGF联合声明建议对既往未确诊样本间隔较长妊娠周期时进行重分析，2020年ACMG产前诊断考虑要点明确建议重分析的时间周期为12个月。

(6) 次要发现：历经多个版本的修订，目前2023年发布的ACMG SF v3.2包括81个基因。

展望：

从WES专家共识的发展趋势可以发现，其内容朝着系统化精细化的方向不断拓展，不断规范WES项目技术体系，逐渐完善并最终走向标准化，未来WES共识的发展可能包含以下内容：①建立统一的技术标准体系，制定全面的干湿实验全流程质控指标，降低技术差异对检测结果的影响；②规范报告的格式与内容，明确基本信息、变异结果呈现、解读及建议的标准化框架，标注平台采用的特殊证据阈值及文献引用，确保报告内容的完整性与可追溯性；③强化质量控制机制，实验室应定期使用标准品开展性能验证，并积极参与室间质评，借助第三方评估持续优化检测流程；④推动数据共享与技术协作，构建跨平台变异数据共享平台及AI辅助分析工具，鼓励实验室参与数据共建，促进不同平台检测差异的系统性分析，为实现多平台报告互认奠定技术基础。

下期推文预告：我们将深入探讨WES报告环节中比较重要一环——WES报告规则与模板梳理，敬请期待。

END

参考文献（滑动查看）

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[18] Miller DT, Lee K, Abul-Husn NS, et al. ACMG SF v3.2 list for reporting of secondary findings in clinical exome and genome sequencing: A policy statement of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genetics in Medicine. 2023, 25(8):100866.

作者：技术保障中心刘榛

审核：技术保障中心黄旭镇

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