血浆tau生物标志物可作为一线筛查工具，高效进行AD分期

近日，杂志nature aging上发表了一篇题为“Plasma tau biomarkers for biological staging of Alzheimer’s disease”的文章。作者利用了靶向质谱（MS）方法，系统地量化了多种磷酸化和非磷酸化的血浆tau蛋白，并评估了它们对疾病分期的能力。研究结果表明，血浆tau生物标志物可以准确地分期AD，为确定临床诊断和影像学分期，以及预测纵向tau- PET积累，神经变性和认知能力下降提供了有价值的见解。这些发现将增强血液tau生物标志物的潜在应用，改善临床试验和常规临床实践中的患者管理。

图片来源：Nature aging

研究纳入了两个独立队列，‌BioFINDER-2队列‌（n=549），包括认知未受损Aβ阴性（CU−）、Aβ阳性（CU+）、轻度认知障碍Aβ阳性（MCI+）及AD痴呆Aβ阳性（ADdem+）个体。‌TRIAD队列‌（n=140）作为验证队列，覆盖AD的不同阶段。

作者使用靶向质谱法（MS）定量检测血浆中6种磷酸化tau（p-tau181、p-tau199、p-tau202、p-tau205、p-tau217、p-tau231）和6种非磷酸化tau肽段（tau195-209、tau212-221、0N-tau、1N-tau、PNS131-138和PNS275-291）。非磷酸化的tau蛋白195-209和212-221是所有tau亚型共有的，而0N和1N-tau肽分别是0N和1N-tau亚型特有的。PNS肽是PNS-tau亚型所特有的，主要在周围神经系统（PNS）中表达。

作者发现不同的tau物种在AD不同时间点上表现出显著的变化（如下图）。血浆P -tau217、P -tau217r 和P -tau231在早期阶段CU+期首先出现异常升高。血浆P -tau205 和P -tau205r值在中期MCI+阶段显著增加，P -tau181 和0N-tau 水平在ADdem+组转为异常。

其他p-tau生物标志物，包括p-tau199、p-tau202和非磷酸化物种tau195-209、tau212-221和1N-tau，在诊断组中有一些显著升高，但从未超过阳性阈值。外周特异性（PNS131-138和PNS275-291） tau肽的水平未随AD进展变化，提示其与中枢神经系统病理无关。

血浆tau生物标志物水平与诊断和Aβ状态的关系

图片来源：Nature aging

作者最终选定p-tau217r、p-tau205r和0N-tau作为血浆生物标志物用来开发血浆分期模型，且通过磷酸化与非磷酸化tau的比值减少肾脏疾病等共病干扰。采用k-means聚类将个体分为4个血浆阶段（0-3），反映疾病进展的生物学连续性。

作者评估了模型血浆分期与AD关键标志物之间的关系，包括中颞叶（MTL）和颞叶新皮层（NeoT）区域的不溶性Aβ聚集体（Aβ- PET），不溶性tau聚集体（tau-PET），神经变性（皮质厚度）和认知表现。模型在BioFINDER-2和TRIAD队列中，观察到AD病理生物标志物在不同血浆分期的变化模式一致，且与PET分期（AA标准）高度吻合，支持了模型的有效性（见下图）。在两个队列中，‌Aβ-PET在血浆分期0→1显著升高，2期进一步升高，在3期后趋于稳定。‌tau-PET内侧颞叶（MTL）和新皮质（NeoT）摄取随分期1→3逐步增加。皮质厚度和认知表现也随血浆分期存在显著变化。

血浆分期显示出与成像生物标志物和认知相关的一致模式

图片来源：Nature aging

作者还研究了血浆tau分期与AD连续体中临床诊断组的关系。在BioFINDER-2队列中（图a），血浆0期主要（90%）由认知功能未受损的个体（Aβ−或Aβ+）组成。随着血浆tau分期的加重，认知障碍个体比例以及Aβ+个体比例逐级增加，其中分期3中92%患者出现认知障碍。

血浆tau分期与a β和tau- PET成像分期之间的关系也类似（图b）。在血浆0期，78%的个体为Aβ-和tau-PET阴性。在1期，Aβ-和tau-PET阴性组减少到43%。在2期，90%的个体呈tau-PET阳性，58%为晚期。在3期，94%的参与者为tau-PET阳性，74%为晚期。

这些结果在TRIAD队列的临床诊断（图c）和PET AA标准（图d）中得到了重复。

血浆tau分期与临床诊断和PET分期相关

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作者进一步研究了血浆tau分期是否与纵向MTL和NeoT区域Aβ-PET和tau-PET摄取（如下图），以及皮质厚度和认知能力下降有关。结果显示，2期患者的信号tau-PET在两个感兴趣区域的升高明显快于1期患者，3期个体tau-PET信号的增加速度高于2期个体。皮质厚度的下降率在不同血浆分期之间有显著差异，1→3期的皮质厚度年均减少0.19mm。使用mPACC和MMSE评分评估的纵向认知能力下降表明，血浆分期越高，认知能力下降的速度越快。

不同血浆tau个体的‌纵向进展预测

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在这项研究中，作者使用基于血液的p-tau217r、p-tau205r和0N tau 建立了一个AD生物标志物分期模型。独立队列验证结果显示，血浆tau分期与Aβ-PET、tau-PET和以及认知结果具有很强的一致性。血浆tau生物标志物可以准确地分期AD，为确定临床诊断和影像学分期，以及预测纵向tau- PET积累，神经变性和认知能力下降提供了有价值的见解。

血浆tau分期可作为一线筛查工具，辅助识别需进一步PET检查的高风险人群，降低医疗成本。还可以指导‌临床试验设计，结合血浆p-tau217和tau-PET可减少75%-94%的筛查扫描需求，显著提升试验效率。在未来的工作中，质谱法的标准化需进一步优化，以适配临床实验室。不仅如此，还需更多队列验证分期模型对个体预后的预测准确性。总之，该模型为AD的早期干预、个体化治疗和临床试验设计提供了可扩展的生物学框架，这些发现将增强血液tau生物标志物的潜在应用，改善临床试验和常规临床实践中的患者管理。