| 恶性肿瘤已成为人类健康的最大杀手之一，而精准医疗可以对肿瘤进行及时有效地诊断和治疗，以肺癌为例，早期检测可以降低20%的相关死亡率。因此，精准医疗已越来越受到各方的重视。液体活检是精准医疗中不可或缺的重要一环，在恶性肿瘤的早期诊断、治疗预后、伴随诊断等方面被寄予厚望。与传统的组织活检相比，液体活检凭借其无创性、敏感性、动态性等特质，得以在精准医疗时代“大显身手”。基准医疗成立于2015年，从成立至今，一直致力于甲基化液体活检技术的研究和开发，公司创始人兼首席执行官范建兵博士感慨地表示：“这几年，我们做癌症的早诊早筛，虽然比较辛苦，但值得欣慰的是，我们现在做的事情跟5年前基准医疗刚创立时的业务规划基本一致，那就是基于ctDNA甲基化检测的癌症早诊早筛的方向没有改变。”近日，基准医疗的甲基化检测技术频频亮相国际会议和各大媒体，这种应用于泛癌种的AURORA技术究竟有何优势？老百姓是否能切实地从中受益？这款新技术又是否能经受得住真实世界的验证？药明康德内容团队带着这些问题采访了范建兵博士，听听他在精准医疗，特别是癌症早诊早筛领域的独到见解和洞见。 
▲基准医疗创始人兼首席执行官范建兵博士药明康德内容团队：基准医疗最近在2020美国癌症研究协会（AACR）年会上展示的新一代甲基化液体活检测序技术有望推动多癌种早筛产品进入普惠时代，您能先简单介绍一下这款技术的特点和优势吗？范建兵博士：针对占中国每年新发癌症人数65.2%，癌症死亡人数72.4%的六大癌种，肺癌，乳腺癌，消化道癌（结直肠癌，胃癌，食道癌和肝癌），我们开发了一管式AURORA甲基化检测技术，其灵敏度和特异性高，实验周期短，价格低廉，容易实现大规模临床应用和普及。AURORA技术的最大特点在于，对目标靶点富集进行了创新性优化，可以大大提高超低丰度ctDNA甲基化信号的检测灵敏度和特异性，使其可以利用较少的甲基化标志物即可达到检测早期癌症的效能，并在提高检测模型准确度的同时避免模型过拟合（overfitting）的问题，从而保证模型的泛化能力。药明康德内容团队：在您看来，肿瘤早筛产品如何才能惠及更多患者？范建兵博士：如何让肿瘤早筛真正在临床上落地，普及，走进寻常百姓家，我认为除了产品质量要达到临床需求之外，检测成本也不能太高。过去两三年，我们花了很多精力和资源去寻找癌症早期阶段所出现的基因组变化，即早期癌症的特定生物标志物（biomarker）。我们必须要先搞清楚癌症早期阶段的分子构成（the molecular make-up in the early stage cancer），这样开发的早诊早筛产品才有坚实的科学基础。磨刀不误砍柴工，事实证明我们这些年付出的资源和精力都是值得的，也是必须的，因为这样一来，我们不但测序量可以降下来，且生物标志物更加有效，从而使AURORA这款产品成为具有一定技术门槛的高性价比产品，便于实现大规模临床应用和普及。更重要的是，这将极大地降低IVD产品的复杂性和开发难度。药明康德内容团队：在您看来，ctDNA甲基化检测解决了液体活检的哪些痛点？范建兵博士：我认为甲基化检测是做癌症早诊早筛的一种比较好的手段，因为在癌症的早期发展过程中，可能只有一个基因发生体细胞突变，或者在一大块组织里仅仅少数细胞发生了变异，如果要在血液中检测到这些变化很难，但DNA甲基化可以检测成千上万的位点变化。比如肺癌，检测100个甲基化位点，相比只检测一个EGFR基因位点，其灵敏度和特异性肯定要高很多。另外，甲基化检测的可溯源性也是早诊早筛所必需的。药明康德内容团队：您率先在中国开展针对肺癌的早期分子诊断产品的大规模临床试验，目前进展如何？范建兵博士：首先我想系统性地梳理一下我们在肺癌领域开展的这几个临床项目。第一步，我们先做了一个单中心的研究，也就是在一家医院进行的几百例样本的研究，文章已经发表。然后在2017年年中，我们启动了由广医一附院何建行院长主持的、覆盖全国18家医院的一项前瞻性研究。到2019年，我们把1000多例样本整理完，试验做完，然后开盲，数据分析。我们的第一篇文章是基于一个横断面研究（cross-sectional study）的结果，也就是我们甲基化液体活检测序技术与目前标准检测手段（组织活检）比较的研究结果，目前已经送审。接下来，我们还会发布更多的研究结果。基于这项研究，我们已经开始开展临床实验室自建的服务项目（LDT，Lab developed test），以获得更多真实世界中的数据佐证。2018年9月，我们再与钟南山院士团队展开合作，启动了ctDNA甲基化高通量检测用于肺部结节良恶性诊断和监测的临床研究，这是一个前瞻性的随访研究。这个研究目前我们已经收集了8000多例样本，与我们的目标1万例样本已经比较接近，接下来的随访还将持续两三年。在我看来，分子诊断产品的临床试验应该与新药研发的临床研究相同对待。一款新药的上市必须要经过临床前的动物试验，然后再上临床，分1期、2期和3期试验。在分子诊断领域，临床这方面虽然和新药研发有些区别，但分子诊断产品也是与人的生命息息相关的，应该也要有相应的临床验证和部门监管。我们这几个项目都是在clinicaltrial.gov上注册的研究，我们愿意在肺癌领域做这样开拓性的尝试，接受大家的检验。药明康德内容团队：在您看来，分子诊断乃至整个精准医疗行业开展这种大规模的临床试验对整个行业的发展会有怎样的推动作用？范建兵博士：2017年我们就在AACR年会上报告了单中心的研究结果，但毕竟这只是一个几百例的研究，所以我们没有立即上市产品。因为没有更多的临床数据，首先很难说服医生来使用你的产品。其次，前期研究的样本量不大，但牵涉的变量很多，比如包括几十万个位点的检测，很容易出现模型过拟合（overfitting），所以我们坚持一定要做前瞻性的临床研究。我们希望通过大规模的临床试验，验证我们的检测技术和产品能够在真实世界实现肺癌的早诊早治，让患者获益，从而在整个医疗卫生体系中体现它的社会经济效益，进而规范中国分子诊断产品的整体研究模式，这是非常值得提倡的一件事。药明康德内容团队：分子诊断或者精准医疗产品落地很重要，在这方面，您有怎样的一个战略规划和考量呢？范建兵博士：还是以癌症为例，当疾病到了晚期，虽然可以根据其基因突变来指导用药，但是这个应用场景不是很多，很多癌症并没有太多的用药选择。所以，我希望可以把精准医疗前置，从癌症的防治和早期检测着手。每一个癌种都有各自不同的诊疗指南，即便是泛癌种早筛，我们还是要针对不同的癌种选择不同的临床切入点。所以与其这样，我们从一开始就按照单个癌种的思路进行产品设计。比如，消化道癌（食管癌、胃癌、结直肠癌）的检测，特异性不需要很高，可以先通过“排阴”的方式，滤掉大部分的阴性病人，剩下的再用内窥镜把关。低剂量螺旋CT是非常好的肺癌早期筛查手段，便宜，无创，灵敏度高，可以帮助降低20%的肺癌相关死亡率。有了低剂量螺旋CT，我们要做的就是对CT筛查出来的结节做一个良恶性的判断。恶性结节如果在早期检测出来，只需要微创手术就能解决，而且预后非常好；良性结节患者可以避免不必要的焦虑和过度治疗。所以，精准医疗产品如何落地是一个很复杂的系统性问题。首先，要解决临床刚需，不同的癌种有不同的需求。其次，从卫生经济学角度，要具有可操作性，使多数人受益。虽然我做了一辈子的基因组学和NGS工作，但我认为在具体的应用场景下，有些筛查可以通过影像、PCR等简单的方式来实现。药明康德内容团队：您2015年创立基准医疗，在这一路的发展过程中，遇到的最大挑战是什么？机遇又在哪里？范建兵博士：我觉得最大的挑战是人才的缺乏，特别是高端研发人才的缺乏。其次，有了人才之后，如何让大家都静下心来好好做事，这又是一个挑战。我们一方面要应付外部环境的变化，另一方面也要坚持做自己认为对的事。随着公司的不断发展壮大，我们现在也能够吸引到一些优秀人才。另外，通过对外合作，比如成立南开大学基准医疗医学数据研究中心，也可以嫁接外力给公司赋能。另一方面我们也建立了自己的核心团队，就好比建一个棋院，目前是九段八段选手比较缺乏，但通过核心成员，比如我们的研发副总裁陈志伟博士，已经把整个团队逐渐培养起来了。说到机遇，我们开发的产品要解决临床刚需，那就需要跟医院合作。相对而言，中国的临床资源比较集中，因而对于我们开展临床试验来讲，无论是成本还是效率上，都是一个机遇。药明康德内容团队：中国的分子诊断产品要走向国际，在您看来，还需克服哪些挑战？
范建兵博士：中国的癌症早诊早筛产品要走向国际，我还是有一定的信心的，因为目前大家都在同一个起跑线上，都是在一个探索的过程当中。而中国有一个优势，就是刚刚提到的临床资源比较集中，这会有利于大型临床试验的开展和快速推进。一个产品要走向国际，就需要遵守国际规则和国际标准。在产品的开发过程中，只要我们把每一步都走扎实，就会对自己的产品有信心，至少在肺癌领域，我们临床研究的深度和广度都是世界领先的，我觉得我们的产品在国际市场是具有竞争力的。另外，我们的膀胱癌产品也正在按照FDA的要求，进行相关对照实验，这都是我们走向国际的必经之路。 药明康德内容团队：作为一名科学家和创业者，您的职业生涯见证着基因技术和产业的发展，您有什么心得和感想可以与我们的读者分享？范建兵博士：我很幸运能先后加入Affymetrix、Illumina这样致力于改变整个生物医学生态环境的大平台公司，它们所开发的技术和产品（包括一些我自己参与开发的产品）给生物医学研究带来了变革性的改变，也给分子诊断带来了完全不一样的思路和应用场景，使全人类都受益。这几年，我们自己做癌症早诊早筛，虽然比较辛苦，但欣慰的是，我们现在做的事情跟5年前我刚创立基准医疗时的业务规划基本一致。我们一直坚定地走在甲基化的道路上，我也很高兴看到越来越多的国际国內的同行加入这个行列。所以总结起来，就是精准医疗的临床需求/临床落地要想清楚，其次是不同的癌症要有不同的解决方案，第三就是控制成本，我希望能把我们的产品首先降低到1000人民币以下。造福千家万户是我创立基准医疗的愿景，也是我们整个行业同仁的共同目标。
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