基因组医学时代产前诊断的现状及进展

基因组学的实施为临床上紧急的产前诊断提供了答案，从而能影响医疗管理、提供治疗信息并为夫妇计划未来提供帮助。在这篇文章中，我回顾了基因组医学时代的产前诊断。

基因组医学时代的产前诊断

遗传疾病是产前和新生儿期发病和过早死亡的主要原因[1]。大约3％的胎儿在超声检测下发现有结构异常，在常规的基因检测后，大多数仍未被诊断。然而，使用外显子组测序和决策支持技术进行快速分析的基因组学的进步正在彻底改变产前诊断和实践，有助于提高诊断率并为家庭提供答案。

超声检查异常的产前诊断

在临床上有意义的时间窗口内解决鉴别诊断可能会对妊娠产生重大影响。超声诊断中预后不清楚的特征可以通过遗传诊断来解决，并且可以确保放心，进行量身定制的咨询、治疗和妊娠管理。

核型、qfPCR、染色体微阵列（CMA）和非侵入性产前检测是最常用于产前诊断染色体异常的方法。然而，在外显子组测序可用之前，在妊娠过程中可用来鉴定单基因病的方法仅限于少数具有明确基因型-表型关联的基因。例如，FGFR3中的突变与软骨发育不全和体态不典型增生（TD）有关，分别是最常见的非致死性和致死性骨骼异型增生。这两种情况在临床超声都被提示为四肢短小，而在放射学上根据股骨和颅骨的形状可进一步对TD进行分类。在没有目标基因的情况下，通过传统的Sanger测序方法进行连续的单基因检测无法在临床上有意义的时间内得出结果。

有数百种单基因疾病可能会出现在产前，而约4,000种已知的单基因罕见病中的大多数会在生命的前五年内发现。虽然现在外显子组测序在产后疾病的分子诊断中很普遍，但产前外显子组测序（pES）逐渐才在临床上被采用。对胎儿异常的外显子组测序的前瞻性队列研究显示其总诊断率为8.5-10％，而骨骼异常和多系统异常的诊断率较高（分别为15-24％和15-19％）。在未选定的胎儿异常病例中，大约有60％的单基因致病因已被证实为新发突变 [2,3]。

产前基因组学的挑战

到目前为止，扩展性产前基因检测的实施一直是基于侵入性样本收集方法所获得的遗传材料。这些方法通常涉及收集羊水或绒毛膜样本。尽管这些程序造成流产的风险很小（<0.1- 0.3％[4]），但许多夫妻选择不进行侵入性检查。

然而，常见的针对非整倍性（细胞中存在异常数目的染色体）的非侵入性产前检查（NIPT）已被广泛采用，这提高了使用母体血样进行产前检查的接受度。这也引领越来越多的人接受遗传性疾病的产前检查[5]，这些遗传因素可能引起严重的儿童期发病，预计这一领域的发展和接纳将继续增长[6,7]。

同时，对于临床表现强烈提示单基因疾病的案例，染色体微阵列通常仍在外显子组测序之前开展，同时进行这两项检测将缩短诊断时间。而在一个检测体系中同时进行单核苷酸变异和拷贝数变异检测的方法将能最大化诊断率、减少时间和成本，因此对这一方法的需求越来越大。

缺乏产前数据

产前诊断的关键挑战之一是表型信息有限，且由于胎儿仍在发育而没有特异性。这意味着大多数基因型-表型数据库都是使用产后的病例所创建的。诊断检测，例如生化分析，通常在产后病例中用来指导和支持诊断，但在产前将很难或根本不可能开展。在胎儿中可以检测到的特征仅限于超声和磁共振成像（MRI）下观察到的特征，并且需要高质量胎儿医学部门的专业知识。

改善产前结果

胎儿超声检查可发现的异常分为以下几大类：骨骼、脑部、心脏、脊髓、积水、颈项透明层厚度增加、面部、肾脏、胸部、腹部和多系统[2]。在怀疑可能有遗传问题的情况下，胎儿异常扫描时临床遗传学团队的参与对于完善临床诊断并获得相关家族史非常重要。通过在转诊阶段纳入临床遗传学家也可将总体诊断率提高到40％以上[8]。

如果临床诊断怀疑为可能的疾病，则可以迅速检查一组特定的相关基因。然而，在这些临床早期表现的场景中，分子诊断并不总是主要的临床诊断[8]。使用表型驱动的基因表单panel，首先对临床诊断相关的基因进行分层分析，如果阴性则可扩展至与表型相关的基因panel，这是保持诊断率的同时减少诊断时间并减少意外发现的有效方法。

宫内分子诊断的影响

父母应重视产前诊断，它既可以帮助规划最佳的围产期管理，包括分娩和获得即时的新生儿护理，还可以帮助父母为患病孩子的未来做准备。在英国，每年约有1/7婴儿进入新生儿病房，研究表明大约20％的重症儿童患有已知的单基因疾病[1]；在出生前查明疾病的遗传原因可避免不必要且通常是侵入性的诊断环节，并确保在正确的时间提供最佳护理。基因编辑方法的同步进步也提高子宫内基因治疗的可能性，宫内治疗可以在发生不可逆病理之前挽救遗传疾病，否则将会造成围产期致死或引起严重发病[9]。生殖决策也受分子诊断的影响；许多夫妇希望进行诊断，以了解随后怀孕的复发风险。通过分子诊断，可以将植入前或产前基因诊断知情告知以准备未来妊娠。

遗传咨询考虑

应该意识到，并非所有家庭都选择进行基因检测。如何在快速基因组检测的场景中确保知情同意是具有挑战的。在做出决定之前几乎没有时间进行思考，父母很可能会遭受很大的困扰和压力[10]。应设定切合实际的期望，并应讨论诊断和不诊断的潜在影响，包括不确定的结果[11]。其他考虑因素还包括是否应向儿童或父母反馈次要和偶然发现；例如，是否以及何时应将ACMG59有关其健康状况信息的基因发现报告给父母，即便检测胎儿异常是作为主要指征[12]。

加速产前基因组分析

诊断时间在产前环境下至关重要。可能与胎儿疾病相关的基因数量，以及对致病基因的理解的不断扩展，这甚至对于审核产前基因组数据经验丰富的诊断人员来说都可能造成解读方面的挑战。通常建议对父母和胎儿都进行核心家系三人trio检测，因为这样可以减少变异解读的时间，并有助于对致病性进行分类。

致力于解决这些挑战，Congenica公司开发了Congenica Prenatal™，这是Congenica临床决策支持平台中的预配置应用程序，可提供胎儿异常案例中常染色体显性和X连锁相关基因新发变异的准确快速鉴定。Congenica Prenatal™的注释将提供用户快速指向相关文献，这些文献描述了与专家检阅的基因panel中与胎儿表现相关的基因。检阅精选的变体列表进一步突出了相关基因中先前已经鉴定的致病变异，同时模板化的报告简化了分析工作流程。

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参考文献

1         Wojcik MH, Schwartz TS, Thiele KE, et al. Infant mortality: the contribution of genetic disorders. J Perinatol Published Online First: 8 August 2019. doi:10.1038/s41372-019-0451-5

2         Lord J, McMullan DJ, Eberhardt RY, et al. Prenatal exome sequencing analysis in fetal structural anomalies detected by ultrasonography (PAGE): a cohort study. Lancet 2019;393:747–57. doi:10.1016/S0140-6736(18)31940-8

3         Petrovski S, Aggarwal V, Giordano JL, et al. Whole-exome sequencing in the evaluation of fetal structural anomalies: a prospective cohort study. Lancet Published Online First: 31 January 2019. doi:10.1016/S0140-6736(18)32042-7

4         American College of Obstetricians and Gynecologists’ Committee on Practice Bulletins—Obstetrics, Committee on Genetics, Society for Maternal–Fetal Medicine. Practice Bulletin No. 162. Obstet Gynecol 2016;127:e108–22. doi:10.1097/AOG.0000000000001405

5         Hill M, Compton C, Karunaratna M, et al. Client Views and Attitudes to Non-Invasive Prenatal Diagnosis for Sickle Cell Disease, Thalassaemia and Cystic Fibrosis. J Genet Couns 2014;23:1012–21. doi:10.1007/s10897-014-9725-4

6         Sullivan HK, Bayefsky M, Wakim PG, et al. Noninvasive Prenatal Whole Genome Sequencing. Obstet Gynecol 2019;:1. doi:10.1097/AOG.0000000000003121

7         Drury S, Hill M, Chitty LS. Cell-Free Fetal DNA Testing for Prenatal Diagnosis. In: Advances in Clinical Chemistry. Academic Press Inc. 2016. 1–35. doi:10.1016/bs.acc.2016.05.004

8         Drury S, Reed L, Ramachandran V, et al. Diagnosis of fetal structural abnormalities using whole exome sequencing: a single centre study. 2019.https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/7874/presentation/732

9         Peranteau WH, Flake AW. The Future of In Utero Gene Therapy. Mol Diagn Ther 2020;24. doi:10.1007/s40291-020-00445-y

10       Gyngell C, Newson AJ, Wilkinson D, et al. Rapid Challenges: Ethics and Genomic Neonatal Intensive Care. Pediatrics 2019;143:S14–21. doi:10.1542/peds.2018-1099D

11       Harding E, Hammond J, Chitty LS, et al. Couples experiences of receiving uncertain results following prenatal microarray or exome sequencing: A mixed‐methods systematic review. Prenat Diagn 2020;:pd.5729. doi:10.1002/pd.5729

12       Amor DJ, Chitty LS, Van den Veyver IB. Current controversies in prenatal diagnosis 2: The 59 genes ACMG recommends reporting as secondary findings when sequencing postnatally should be reported when detected on fetal (and parental) sequencing. Prenat Diagn Published Online First: 24 February 2020. doi:10.1002/pd.5670