过去几年，滴血验癌、滴尿验癌、唾液验癌等谣言一遍遍地刷爆了人们的眼球。 其实，这些谣言快速传播的背后，反映的是人们一个简单朴素的愿望——简单快速地诊断癌症。因为对于大多数癌症来说，只要能及早发现，也没那么可怕。 为了这个“简单”的目标，科学家们一直在努力着。最近，约翰霍普金斯大学医学院的科学家们在癌症的液体活检中，取得了重要进展。他们基于血浆中的游离DNA，开发了一个人工智能平台，能够准确区分癌症患者和健康人的血液样本，准确率达到91%。 此外，这个人工智能平台还能辨别肿瘤DNA的来源，包括乳腺癌、结直肠癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌或胆管癌等，准确率也达到了75%。相关论文发表在顶级学术期刊《自然》上，该研究由Victor Velculescu博士领导的团队完成，论文的第一作者是Stephen Cristiano博士 [1]。 Victor Velculescu博士 这个人工智能平台到底是怎么开发的呢？还得从血液中游离DNA开始说起。 细胞死后，大部分DNA都会被完全降解，但是有少部分DNA会以片段的形式游离在血液中，称为游离DNA。 对于健康人来说，这些游离DNA都是来自正常细胞。而对于肿瘤病人来说， 游离DNA还包括了来自肿瘤细胞的游离DNA，也称循环肿瘤DNA（ctDNA），癌症的很多特点，如突变位点等，都被记录在ctDNA上。因此，针对血液中cfDNA的检测，是目前癌症诊断领域的热点。 不过，目前利用游离DNA检测癌症还存在很多局限，有时候无法区分肿瘤病人和健康人。因为很多时候，非肿瘤来源的DNA中，也可能带有肿瘤相关的突变[2]。 因此，鉴定ctDNA的新特征，以更好地与正常细胞的游离DNA区分，变得至关重要。 ctDNA还有哪些特征呢？ 在细胞中，DNA会以像链珠一样核小体为基本单元，进行压缩和组装，形成染色体。而当细胞死亡时，染色体会解体，也多会以链珠为单元裂解[3]。因此，正常细胞释放的游离DNA片段，其长度分布是非常有规律的。 而癌细胞就不一样了，在其突变之路上，染色体会出现了大量的结构变异，其核小体结构也会明显改变。裂解时形成的游离DNA片段，与正常细胞相比，很不一样。 核小体结构 2018年11月，剑桥大学科学家基于这个原理，对特定长度的游离DNA进行富集，增加了ctDNA的丰度，开发了更加灵敏的液体活检技术。 而Victor博士看得更远，他敏锐地察觉到，游离DNA的片段长度可能蕴含了更多信息。 他的团队对包括乳腺癌、结直肠癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌或胆管癌在内的236名癌症患者，以及245名健康人的血浆游离DNA进行测序，利用已知的肿瘤特异突变标记肿瘤来源的ctDNA，然后和序列的同源健康人游离DNA，进行捉对比较，比较两者的片段长度分布，发现呈现截然不同的模式。 所有健康人的游离DNA片段长度分布都非常规律，如下图的蓝色曲线。但是，同源序列的ctDNA片段长度分布，却非常不规律，显得杂乱无章，如红色曲线所示。 蓝色为正常细胞，红色为癌细胞 这表明，根据游离DNA的片段长度分布模式，就可以将健康人和肿瘤患者区分开来。 当然，肉眼只能进行初步判断，要想获得更加准确的结果，还得让有一双好眼力的人工智能来。 他们利用梯度递进机器学习模型，构建了一个人工智能平台DELFI，然后利用游离DNA的片段长度特征，以及其他变量，如GC丰度、染色体臂的位置、突变等位基因等。引入其他变量的意义，就像是在刑侦中分别利用形体特征、作案动机、物证等不同的线索，提高锁定犯罪嫌疑人的概率。 利用这个平台对肿瘤病人和健康人进行区分时，发现其对癌症患者判断正确的91%，而健康人判断的准确率达到98%，几乎不会出现假阳性。 人工智能检测的准确率很高 此外，该人工智能还能区分游离DNA的来源，比如是来自乳腺癌、结直肠癌或是肺癌等等。当然，判断的准确率不是很高，只有61%。不过当让其在两种来源中二选一时，准确率就提高到了75%。虽然还不是很高，但是作为一种筛查手段，可以大幅缩小后续检测的范围，可以说也是十分有价值的。 目前，该团队正准备在数千份样本中检验该平台的能力。Velculescu博士表示:“我们对DELFI的潜力感到鼓舞，期待着与世界各地的合作者合作，使这项技术能真正运用于患者。”[4] 编辑神叨叨 随着液体活检检出率和准确率的提升，再加上癌症治疗技术的进步，癌症终将变得越来越可控。 参考资料： [1] Stephen Cristiano et al. Genome-wide cell-free DNA fragmentation in patients with cancer. Nature, 2019, Doi.org/10.1038/s41586-019-1272-6 [2] I. S. Haque, O. Elemento, Challenges inusing ctDNA to achieve early detection of cancer.bioRxiv 237578 [preprint]. 21 December2017. [3] S. Jahr, H. Hentze, S. Englisch, D.Hardt, F. O. Fackelmayer, R.-D. Hesch, R. Knippers, DNA fragments in the blood plasma of cancerpatients: Quantitations and evidence for their origin from apoptotic and necrotic cells.Cancer Res. 2001, 61, 1659–1665 [4]https://medicalxpress.com/news/2019-05-blood-dna-packaging-patterns-multiple.html |
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