2019年1月20日，第二届上海市结直肠癌规范化治疗论坛暨长海医院遗传性结直肠癌筛查防治和遗传性肿瘤家庭阻断中心成立大会在上海凯悦酒店成功举办，会上多位业内专家做了分享报告，交流了自己在规范化治疗上的经验心得，会议中，长海医院遗传性结直肠癌筛查防治和遗传性肿瘤家庭阻断中心也成功揭牌并现场颁发聘书。
转化医学网特地在会议间隙采访了此次大会上发言的长海医院生殖医学中心副主任颜宏利教授，并请他回答了一些读者比较关心的问题。 问 颜教授您好，我们都知道您从事遗传性肿瘤研究多年，请问您最初是为什么决定去研究它？遗传性肿瘤有什么特点？ 答 我从研究生时期就已经开始关注遗传性肿瘤，当时我的一个同学，仅有38岁，还在读博士，忽然就查出了结直肠癌，不到半年就去世了。我们都感到非常可惜，但是我也在好奇，为什么他这么年轻就会得癌症？后来我了解到，在所有的肠癌患者中有约10-15%属于遗传性的癌症，其他常见的还有胃癌、乳腺癌等，它们都具有一定的家族遗传性。对于这些年轻的肿瘤患者，我认为应该为他们找到早期诊断和预防的方法。
肿瘤是环境因素与遗传因素共同作用的结果，而遗传性肿瘤中基因的影响因素占比更大。遗传性肿瘤患者存在生殖系的致病基因突变（也有称胚系突变），如果这个基因（通常是抑癌基因）是关键致病基因，那么出生后体细胞再接受一次打击，即第二次突变，就容易发生肿瘤。所以临床常常表现为： 发病年龄早、同时或异时多发肿瘤、常常双侧发病（如双侧乳腺癌，双眼视网膜母细胞瘤等）。 遗传性肿瘤发病年龄早，严重危害健康。 但同时，由于遗传性肿瘤具有生殖系突变，也就是说我们可以通过外周血就可以进行早期诊断，所以和散发性肿瘤相比， 可以更早的进行诊断和预防。 特别要提出的是，现在大家提到遗传性肿瘤，常常认为必须要有家族史。但事实上，现在发现，30-40%的生殖系突变是新发突变（de novo），因为这个突变是生殖系突变，同样是可以传递给后代，所以这部分肿瘤也是我们要进行阻断的对象。 在所有的肿瘤里，有约10%是遗传性肿瘤，目前发现的遗传性肿瘤共有55种。在不同的肿瘤类型里，遗传性肿瘤的占比也有不同：多发性内分泌肿瘤可能90%都与遗传有关，结直肠癌大约有10%-15%、肾癌只有2%-3%是遗传性肿瘤，还有一些肿瘤遗传性更小。 问 那遗传性肿瘤与普通肿瘤在诊断和治疗上有哪些差别？ 答 首先，遗传性肿瘤的发病年龄早，恶性程度高。其次，因为基因突变来自于生殖细胞，通过检测外周血就可以得知突变位点，可以在发病之前就进行检测和预防。同时，随着肿瘤学科和生殖医学学科的不断发展，我们可以通过第三代试管婴儿技术来进行阻断，这在以前都是做不到的。 问 您能否简单介绍一下第三代试管婴儿技术？ 答 在我还读书的时候，我们就算知道病人是遗传性肿瘤，也没有什么预防办法。但是最近十几年来，随着基因检测技术的发展，尤其是谢晓亮院士和陆思嘉博士发明的MALBAC单细胞测序技术的出现，现在临床上可以对极少量的胚胎细胞进行全基因组的检测，找到致病基因的突变，这也就推动了第三代试管婴儿技术的发展。
第三代试管婴儿技术在阻断单基因遗传病的传递过程中有几个重要的步骤。首先，需要对夫妻双方的家系进行遗传学分析，简单来说就是要搞清楚夫妻双方是否携带某种家族单基因病，致病位点在哪里。其次，体外受精培养胚胎，对胚胎细胞进行基因检测，观察它是否携带与父母相同的致病基因，如果没有，再继续进行胚胎移植。最后，在成功妊娠后的16-22周期间，还需要通过羊水穿刺做产前诊断，以确保胎儿确实不携带致病基因。 问 遗传性肿瘤又是如何通过三代试管婴儿技术进行阻断和预防的呢？ 答 遗传性肿瘤的阻断预防也是这样，我们常说的出生缺陷三级预防：孕前，产前，新生儿这三个阶段，三代试管婴儿技术就是在孕前阶段先对胚胎进行检测，从源头上避免了单基因遗传病的传递；而产前的单基因遗传病诊断虽然也能起到一定的预防作用，但是如果只靠产前诊断来做预防，万一胎儿携带遗传性肿瘤致病基因，就难免会让女性承受流产带来身体上的伤害，而出生以后就更来不及了。 所以通过第三代试管婴儿技术，可以在胚胎植入前进行遗传学检测，检测胚胎是否携带有致病基因，最后挑选不携带致病基因的胚胎移植到子宫。做到孕前的一级防控，同时这也是最有效且对患者伤害最小的致病基因阻断方式，也是最可靠最有效的遗传性肿瘤阻断技术。 问 那么如果有一对可能有遗传性肿瘤风险的夫妻想要孩子，他们要做哪些检测呢？ 答 当一对夫妻因为家中直系亲属有好几个人都得了肿瘤，且都发病较早，那么这可能就是一个遗传性肿瘤家族，当然这仅仅是怀疑，也有可能是环境因素。如果，这对夫妇是生育了先证者患儿，那么首先要对先证者进行遗传性肿瘤基因检测，检测是否携带相应的致病基因，明确致病位点后，再对这对夫妻进行检测，如果他们携带同样的致病突变位点，那么他们想生育下一代，就可以通过三代试管婴儿技术进行基因阻断，从而生育健康的宝宝。 另外就是我们会建议夫妻双方进行遗传性肿瘤基因检测，但是目前存在的问题是，通过基因检测能找到很多的突变位点，但这些突变位点是否真的都致病呢？这个还是无法确认，这也是我们此次建立阻断中心的初衷，我们想要研究这些突变是否是真正的致病突变，以此决定是否能进入下一步。我们把这些不能确定的突变位点称为 VUS（Variant of Uncertain Significance），在这些不确定的里面寻找真正确定的致病位点，最后再进行第三代试管婴儿的步骤。 问 您能否介绍一下这项由您和长海医院牵头的遗传性肿瘤家庭阻断公益项目？ 答 因为现在的试管婴儿技术都是自费的，一般三代试管婴儿一个周期需要六万元左右，而且一个周期筛查下来可能没有可以移植的胚胎，那就需要再做一个周期。很多患者自身就是肿瘤患者，因为前期治疗家中已经承担了很大的经济负担，经济条件比较困难，因此我就有个想法，能不能动员大家的力量来解决病人的困难，帮助病人解决生育健康下一代的问题。
于是我们联合两家企业，共同发起了这项公益项目，我们长海医院生殖医学中心会减免患者部分诊疗费用，尽可能除了必须的材料费手术费之外，都帮忙减免。他们将以很低的价格为患者提供胚胎植入前遗传学诊断检测以及免费的促排卵药物。 这样下来经过我的计算，能减免掉整个治疗周期中三分之二的费用。凡是符合入选标准，加入项目治疗的患者只需自己承担三分之一的费用，大大减轻了病人的经济负担。 问 多年研究下来，到这个项目的开展，您最大的体会是什么？ 答 我曾经在美国一家排名前列的医学研究所研究学习过，当时最大的感受就是，他们国家的遗传性肿瘤并不多，但是他们每一份病例的病理诊断、遗传咨询都做得非常好，令我感触很深，而我们国家在这一方面还有所欠缺。
因为我国人口基数很大，肿瘤人数也多，而遗传性肿瘤只占5%-10%，这部分病人很容易被忽略掉，但其实只要我们找到一个家系，就可以拯救一个家庭。所以我回国后就一直在努力做这方面的工作，现在中心成功建立，我也算是梦想成真，终于可以做一些自己非常愿意去做的事情，可以在技术上做更多优化，也可以和更多的同道及广大病友进行交流。
目前中心的工作以遗传性肠癌为主，接下来我们还会推广到遗传性乳腺癌、遗传性卵巢癌、子宫内膜癌、胃癌等常见的遗传性肿瘤的研究上去。 专家介绍 颜宏利 博士，教授，博士生导师 上海长海医院生殖医学中心副主任 主要从事遗传病的基因诊断、胚胎植入前筛查和遗传咨询。 主持国家“863”课题、"973"子课题、国家自然科学基金（7项）等课题二十余项。 发表SCI论文50余篇，第1作者或通讯作者影响因子大于5的论文15篇。 出版专著5部。主要完成人获上海市自然科学二等奖、上海市医学科技奖二等奖、军队科技进步二等奖等奖项。 获日本癌症学会"青年科学家"奖、上海市“浦江人才”、上海高校优秀青年教师、东方学者特聘教授提名奖、学校“5511”人才、学习成才标兵等荣誉。 主要学术任职包括: 上海基因健康委员会常务委员，中华医学会上海检验分会分子诊断组副组长，上海医师协会生殖医学分会委员等。 |
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