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液体活检公司篇之国内公司

2019-1-16| 编辑: 小桔灯网| 查看: 1178| 评论: 0|来源: 宽华投研团队

摘要: 编者按:2015年,液体活检被《麻省理工大学科技评论》评选为年度十大突破技术,2017年仍热度不减,入选世界经济论坛“2017年度全球十大新兴技术榜单”。这项技术使得一大批投资人和创业者趋之若鹜。据Piper Jaffray ...


编者按:

2015年,液体活检被《麻省理工大学科技评论》评选为年度十大突破技术,2017年仍热度不减,入选世界经济论坛“2017年度全球十大新兴技术榜单”。这项技术使得一大批投资人和创业者趋之若鹜。

Piper Jaffray预测,2026年广义液体活检全球市场总容量约326亿美元,包括癌症领域286亿美元、无创产前诊断(NIPT)20亿美元、器官移植20亿美元。在众多应用场景中,液体活检在癌症领域的应用占据超过85%的市场份额大约为150亿美元,因此狭义的液体活检定义为针对肿瘤诊断与治疗领域。

在资本红利和市场容量的驱使下,国内越来越多的公司投身到液体活检领域。例如:贝瑞基因、燃石医学、泛生子、因合生物、世和基因等。在争夺液体活检巨大市场的竞争者中,也不乏众多初创公司。例如,康立明生物专注于大肠癌粪便无创筛查,晋百慧生物通过检测粪便中源自病灶处脱落细胞的miR-92a含量,反映结直肠癌病变情况,申瑞生物通过检测尿液中脱落前列腺细胞DNA甲基化实现前列腺癌的无创检测,恺尔生物通过人工智能系统对唾液的RNA表达谱进行深度分析,易活生物通过EFIRM技术直接读取唾液中的基因突变信息。

宽华投研团队对布局该领域的国内外公司进行了梳理、统计和分析,希望帮助大家对液体活检行业的发展情况有更多了解。

 

宽华投研团队根据网上公开披露信息,同时结合部分企业调研,共收集了157家开发液体活检技术的国内公司,本文将基于这些公司的多维度信息进行统计分析。

 

 

一、成立时间特征

 

液体活检作为精准医疗的一项新技术,其公司成立时间的发展趋势与基因检测行业基本一致。国内布局液体活检的公司数量在2010年之后随着时间线一路增长,并在2015年出现峰值,近两年下降趋势明显。2010年之前每年新成立的公司数量平均不到3家,大都为1-2家,2008年例外(达到9家,可能与Illumina于2007年推出二代测序平台有关)。2010-2012年前后,随着基因检测技术的发展,又有一批公司相继成立。   

2014年开始,国内基因行业创业潮爆发,2015年液体活检被《麻省理工大学科技评论》纳入“2015年度十大突破技术”,同年美国和中国启动了精准医疗计划。这样的背景下,更多涉及液体活检的公司成立,仅2014到2016年就有71家新公司成立。然而,无论是早期设立的,还是2015年左右成立的公司,多数是在2015年左右才开始涉足液体活检业务,将其作为主营业务的公司占比为22.07%。近两年新成立的公司数量明显减少,这些公司成立之初大都将液体活检作为核心业务,如求臻医学、恺尔生物、奥明基因、中鑫基因、天烁生物、思勤医疗等。

    

 

资料来源:宽华投研团队整理

 

 

二、地域分布特征

 

从地域分布情况看,液体活检作为新兴的生物技术,涉足的国内企业几乎都分布在沿海或近海城市。其中北上广地区分布最多,北京市36家、上海市40家、广东省31家。其次是江浙地区,其中江苏省19家,浙江省16家。湖北省和四川省也有较少分布,分别为3家和2家。

 

值得注意的是,上述开展液体活检业务的公司所处地区,大都设有专门的生物医药产业基地,生物医药产业被当地政府视为重点发展的战略性新兴产业,给予企业许多政策优惠和资金补助支持。

 

 

液体活检国内公司成立地点

资料来源:宽华投研团队整理

 

 

三、业务方向特征

 

目前,国内涉足液体活检的公司主要有三种类型:(1)基因检测公司(数量为101家,占比为64.33%),这些公司在开展基因检测的基础上纷纷布局液体活检业务,既包括成立较早、相对“老牌”的公司,如华大基因、迪安诊断、达安基因等,也包括成立相对较晚、将液体活检作为部分业务的公司,如诺禾致源、贝瑞基因、安诺优达、思路迪、泛生子等;(2)当前将液体活检作为核心业务的公司(数量为38家,占比为24.20%),如鹍远基因、基准医疗、莱盟君泰、海普洛斯、求臻医学、世和基因、为真集团、吉因加、慧渡医疗、格诺思博等;(3)其他类公司(数量为18家,占比为11.46%),这类公司的主营业务并非是基因检测或液体活检,但是也通过各种形式开展液体活检业务,如药明康德、丽珠集团和贝达药业等。

 

 

资料来源:宽华投研团队整理

 

在临床应用方面,绝大多数公司聚焦于肿瘤领域(占比为97.42%),提供肿瘤早筛、个性化用药指导或免疫治疗伴随诊断等服务。此外,也有少数公司开展无创产前筛查服务(占比为14.19%,其中占比11.61%的公司开展双重业务)。

 

在检测对象方面,大多数公司以血液为样本来源,主要提供ctDNA检测服务(数量为124家,占比为73.37%),部分公司提供CTC检测服务(数量为36家,占比为21.30%),极少数公司开展外泌体检测业务(数量为9家,占比为5.33%),其中有些公司提供两种监测对象。此外,也有少数公司将粪便、尿液或唾液作为样本来源,如康立明生物专注于大肠癌粪便无创筛查,晋百慧生物通过检测粪便中源自病灶处脱落细胞的miR-92a含量,反映结直肠癌病变情况,申瑞生物通过检测尿液中脱落前列腺细胞DNA甲基化实现前列腺癌的无创检测,恺尔生物通过人工智能系统对唾液的RNA表达谱进行深度分析,易活生物通过EFIRM技术直接读取唾液中的基因突变信息。

 

 

资料来源:宽华投研团队整理

 

 

四、产业链分布特征

 

液体活检全产业链包括上游的仪器、试剂盒和耗材供应商,中游的液体活检检测服务商以及下游的大数据与分析公司。

 

上游的仪器供应商有24家,占比15.29%,这些公司主要提供核酸提取处理仪、测序仪、数字PCR相关仪器以及CTC检测相关仪器等。大多数仪器供应商在供应仪器的同时也提供相应的配套试剂耗材和相关的试剂盒产品,并开展中游的液体活检检测服务。试剂盒供应商主要提供核酸提取试剂盒,基因或CTC检测相关的试剂盒产品。耗材供应商主要提供芯片、cfDNA保存管等耗材。

 

 

资料来源:宽华投研团队整理

 

中游环节即检测服务环节,这是直接面向市场即服务于医院、科研机构和患者个人的一环。渠道、技术、样本积累缺一不可。中游环节布局企业最多,一共142家,占比90.45%。但这些企业的模式不尽相同,或凭借技术崭露头角,或通过渠道占有市场,或积累样本厚积薄发。大多数初创公司首先凭借独具优势的技术吸引资本的青睐,然后与多家医院合作积累样本并开拓营销渠道,如鹍远基因、莱盟君泰、基准医疗等。有些公司通过渠道资源占领市场,如典型的渠道公司诺辉健康通过与众安保险、泰康人寿、爱康国宾、协和医院、浙江肿瘤医院、丁香园等机构建立合作,建立起了覆盖保险、体检、医院、移动医疗甚至社区中心的多维度渠道。另外,像达安基因、优讯医学通过医院渠道获取资源,迪安诊断依托实验室网点也在全国各地建立了营销渠道。还有一些公司在积累样本上不遗余力,如华大基因在2014年启动了“十万人肿瘤科研计划”和“万人肿瘤‘基线’研究计划”,海普洛斯在2015年与深圳人民医院发起了万人基因组计划。

 

 

资料来源:宽华投研团队整理

 

下游环节是指对大数据的分析处理以及解读。不管是CTC检测还是ctDNA检测,都需要对癌症基因组学数据的深度认知为数据解读提供支持。受益于测序技术的发展,新一代技术极大的丰富了人们对癌症基因组学的认知。再加之近几年液体活检行业逐渐发展,人们对癌症的遗传信息也越来越了解。但实现更为精准的解读,不仅需要联合测序技术与组学研究,同时还依赖于测序样本的积累以及对数据深度挖掘的云计算平台。中游环节的部分企业在提供检测服务的同时,也会涉及到样本的积累和通过AI机器学习对大数据的分析解读。此外还有一些企业,它们由下游环节出发切入液体活检行业,致力于发展云计算平台,提供大数据分析处理及解读的服务。药明康德成立子公司药明明码,该公司的AI工具集能够高效分析大量的基因组和临床资料,从中获取临床和研究方面的洞察见解。其明信息作为中国基因云计算的龙头企业,建立了智能化、安全稳定、富交互体验的生物医学大数据平台GCBI。烈冰科技作为一家专注于生命大数据检测及数据分析的高科技公司,其推出了一套集高性能计算、数据管理和生物大数据深度挖掘于一体的整合分析平台——NovelBrain®云计算平台。

 

 

资料来源:宽华投研团队整理

 

总体来看,目前国内液体活检企业绝大多数集中在中游的检测服务环节,同质化竞争激烈。上游环节仪器制备技术壁垒高,布局企业较少,大多数中游环节的公司通过购买跨国厂家的仪器设备来提供服务。此外,少数企业从产业链下游出发切入液体活检产业,提供大数据分析解读服务。这表明液体活检产业整体尚处于初期发展阶段,供需链尚未完全建立,未来发展潜力巨大。另外,产业链布局并不合理,中游企业过于集中,但有向产业链上游或下游延伸的趋势,未来这一趋势有望加速。

 

 

五、已获CFDA获批的国内液体活检产品

 

液体活检归属于体外诊断产品,其商业化路径有IVD(体外诊断)和LDT两种模式。国内液体活检公司目前大都采用LDT的商业模式,通过自建实验室服务于医院、科研机构和患者个人,但同时也积极布局IVD模式。IVD模式需要拿到国家药监局NMPA(CFDA)的报证获得上市许可,目前仅有少数公司的产品通过了注册审批。

 

国内检测ctDNA的已获批产品主要针对肺癌和肠癌两种适应症。早在2014年博尔诚便取得了德国液体活检巨头Epigenomics公司基于血液的结直肠癌早筛产品Epi proColon(国械注进20143405186)的中国独家代理权。随后,博尔诚公司在该产品基础上成功开发了中国本土首个自主生产的Septin9基因甲基化检测试剂盒,并于2015年8月通过CFDA审核,正式获得中国医疗器械产品注册证(国械注准20153401481)。目前,这两款试剂盒统一由博尔诚公司在中国运营。前者聚焦在肿瘤的疗效监测和复发监控领域,后者主要应用于早期结直肠癌的人群筛查。2018年1月19日,艾德生物研发的人类EGFR基因突变检测试剂盒(国械注准20183400014),通过CFDA创新医疗器械特别审批通道批准上市,用于临床检测晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者血液ctDNA中EGFR基因突变状态,同时筛选适合接受一至三代EGFR靶向药物治疗的患者。该产品是我国首个以伴随诊断试剂标准获批上市的ctDNA检测试剂盒,将开启肿瘤液体活检的新里程。

 

此外,在血液DNA提取纯化方面,绿叶制药qixia的Vela以及毅新博创公司的相关产品也获得认证。

 

除了ctDNA,也有多款与CTC检测有关的国内产品获批上市。在2012年和2014年CFDA先后批准了武汉友芝友医疗的循环肿瘤细胞快速染色液(鄂汉食药监械(准)字2012第1400128号)和北京莱尔生物的人外周血白细胞去除试剂盒(苏械注准20142400356)两个CTC相关产品,分别属于一类和二类医疗器械。前者主要采用生化手段对CTC进行染色分析,后者则通过CD45等标记去除人外周血中的白细胞,以便对CTC进行分离鉴定。

 

2016年1月,格诺思博公司的叶酸受体阳性CTC检测试剂盒获批上市。该试剂盒是全球首个肺癌CTC检测试剂盒,通过配合胸部CT,可大大提高早期肺癌的检测率,假阳性率下降到5%左右。其临床适用人群包括需要明确诊断的肺部小结节或者团块影患者、需要确认化疗/靶向治疗疗效的NSCLC患者、需要评估术后疾病状态及需要监测是否复发的NSCLC患者。

 

紧接着在2016年2月,武汉友芝友医疗的CTC捕获仪CTCBIOPSY获批二类医疗器械。该仪器采纳第一代CTC捕获技术——ISET过滤膜法(第一代捕获技术还包括Cell Search等平台,现已停产),通过使用创新工艺的高分子材料微孔滤膜过滤装置,结合先进的机械、电子、流控等技术能快速将外周血中的CTC从正常血液细胞中分离及富集,并进行染色鉴定。根据公司官网披露的信息,该仪器已用于食管癌、胃癌、结直肠癌和鼻咽癌的检测。

 

同年,CFDA还批准了纳奥生物的Nextctc循环肿瘤活细胞捕获设备(苏锡械备20160196号)。该设备采用第三代CTC捕获技术——非抗体依赖的捕获技术,结合纳米技术和微流控技术首次实现了对循环肿瘤活细胞的高效、无损捕获,以及单细胞水平的分子诊断以及单细胞测序(第二代捕获技术也结合纳米磁珠及微流控技术,但为抗体依赖)。报道显示该仪器CTC阳性符合率超过95%,白细胞出除率>99%。

 

睿思生命基于微流控生物芯片核心技术,开发出Cellab ThomasI循环肿瘤细胞前处理工作站(粤深械备20170346)和Celligo ST10循环肿瘤细胞分离富集试剂盒(粤深械备20170349)。该产品集成度高,无需红细胞裂解等前处理过程,可一步完成CTC的高效、无损分离和富集,富集效率可达95%以上,白细胞去除率高达99.9%,红细胞去除率接近100%。

 

2018年2月9日,CFDA正式审核通过美晶医疗自主研发的新一代CellRich自动化循环肿瘤细胞捕获设备。据悉,该设备是目前国内唯一通过国家认证的基于免疫磁筛选微流控芯片专利技术的自动化双模式循环肿瘤细胞筛选设备。其领先双模式正负向两种核心筛选技术集成,使得平台具有多功能性, 能够对大部分实体肿瘤CTC进行精准检测。

 

以上CTC检测相关产品均在体外捕获CTC,2013年河北德路通生物收购德国GILUPI公司,将其体内捕获CTC的核心产品CellCollector引入国内(该产品在2012年底已在欧盟上市),并于2017年获得三类医疗器械许可(国械注进20173415167)。CellCollector采用具有特异性结合CTC抗体的涂层技术,通过留置针进入病人任意外围血管,对CTC进行体内捕获。2010年至2013的检测结果显示,CellCollector的检出率为71%。

 

 

 

资料来源:宽华投研团队整理

 

小结

 

目前涉足液体活检的公司大约有157家,无论是早期还是近几年成立的,大都是在2015年左右才开始布局液体活检业务。这些公司中多数是在基因检测的基础上发展而来,而初创公司多以液体活检为核心业务。从产业链布局来看,绝大多数公司集中在中游的检测服务环节,多为ctDNA公司,少数为CTC公司,极少数为外泌体公司,其中部分公司有向下游环节延伸的趋势。上游环节仪器供应商较少,多数公司同时提供液体活检检测服务,而且部分公司的产品已获得CFDA批准上市。此外,还有少数公司从下游环节出发切入液体活检行业,提供大数据分析解读服务。

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