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肿瘤液体活检行业研究报告

2018-11-23| 编辑: 小桔灯网| 查看: 411| 评论: 0|来源: 康橙投资

摘要: 一、液体活检行业基本情况液体活检(liquid biopsy,也译作fluid biopsy)是一种通过采集非固体生物样品进行分析的检测手段,主要的检测样品有:血液、唾液、尿液、腹水、胸膜液、羊水等。其优势在于能通过非侵入性 ...

一、液体活检行业基本情况

液体活检(liquid biopsy,也译作fluid biopsy)是一种通过采集非固体生物样品进行分析的检测手段,主要的检测样品有:血液、唾液、尿液、腹水、胸膜液、羊水等。其优势在于能通过非侵入性取样降低活检的危害。其产品的研发、生产、销售属于体外诊断行业,根据中国证监会颁布的《上市公司行业分类指引(2012年修订)》分类,液体活检所属行业为批发业或研究和实验发展(分类代码:F51M73);根据《国民经济行业分类(GB/T 4754-2017)》,该行业属于医疗用品及器材批发或医学研究和试验发展(分类代码F5154M7340)。主要应用的场景有分述如下。

 

1.1 肿瘤诊断

目前肿瘤诊断中使用到的标记物主要循环肿瘤细胞(circulatingtumor cells, CTCs),循环肿瘤DNAcirculating tumor DNA, ctDNA)碎片,循环RNAcirculating RNA)和外泌体((Exosomes,携带有细胞来源相关的多种蛋白质、脂类、DNARNA等)。其中,ctDNARNA和外泌体是肿瘤细胞自身分泌或死亡时释放的物质。

 

1.2 器官移植

在器官移植手术后监测被捐献的器官是否受到排异(rejection)是非常重要的,特别在心脏移植中,常规的活检会对器官造成一定伤害,何况频繁的监测甚至会加速机体对被捐献器官的排异。一旦外来器官受到被捐献者免疫系统攻击,死亡的细胞会释放出DNA片段(cell free DNA)到外周血中,可通过液体活检监测被捐献者外周血中外源DNA片段(circulating donor-specific DNA)水平判断外来器官受排异的情况。

 

1.3 新生儿产前诊断

根据国卫办妇幼发〔201645号《规范有序开展孕妇外周血胎儿游离DNA产前筛查与诊断工作的通知》,孕妇外周血胎儿游离DNAcell-free fetal DNA, cffDNA)产前筛查与诊断是应用高通量基因测序等分子遗传技术检测孕期母体外周血中cffDNA,以评估胎儿常见染色体非整倍体异常风险。根据目前技术发展水平,孕妇外周血cffDNA产前筛查与诊断的目标疾病为3种常见胎儿染色体非整倍体异常,即21三体综合征、18三体综合征、13三体综合征。后通过羊水穿刺采样,并采用荧光原位杂交技术(fluorescence in situ hybridization, FISH),对染色体异常进行筛查与诊断。

 

1.4 其他

在心血管疾病领域使用到的标记物有循环内皮细胞(circulating endothelial cells, CECs)、原卟啉(protoporphyrin IX, PPIX)。血管斑块积累断裂导至内皮细胞从血管壁上脱落进入外周循环血液,通过免疫磁珠或流式细胞仪技术,CECs含量能被量化分析。PPIX是一种在快速生长的组织中积累的物质,比如肿瘤或动脉粥样硬化斑块,通过提取患者血液中的PPIX进行定量检测,能对动脉粥样硬化诊断进行辅助。

在对神经退行性疾病如老年痴呆(Alzheimer disease)患者的诊断中,对脑脊液(cerebro-spinal fluid, CSF)中淀粉样蛋白(amyloid β-protein, Aβ)和总Tau或磷酸化Tau蛋白进行检测是一样辅助的诊断手段。

 

液体活检的应用场景非常广阔,小到体检一杯尿检,大到定制化的全外显子测序疾病筛查,全部都是液体活检的范畴。因篇幅所限,后文主要介绍液体活检技术在肿瘤诊断应用领域的进展。


二、肿瘤液体活检

2.1 肿瘤液体活检检测样本

肿瘤液体活检是检测肿瘤和癌症、辅助治疗的突破性技术,检测样本主要为血液中的CTCctDNA碎片、micro RNA和外泌体。

2.1.1 CTCs

大概在150年前,1869年病理学家Thomas Ashworth在一名转移性肿瘤患者的血液中发现了CTCsCTCs是来源于肿瘤,脱离基底膜通过细胞间质,进入血液循环的肿瘤细胞,CTCs既有单个游离的细胞,也有聚集的细胞团,在它们克服各种不利因素到达新的部位定植,最终形成新的病灶。

 

CTCs的检测主要是通过各种物理、免疫的方法对外周血全血中的CTCs进行富集,如下图所示。技术发展史上,CTCs分离技术分为三代:

第一代为粗分离技术,通过细胞筛、密度梯度离心将CTCs出来,理论依据在于认为侵蚀性细胞的大小、密度与其他细胞不同,通过这一特性可以将CTCs分离出来,但存在大量侵蚀性的细胞是小细胞,而非传统认知中的大细胞;

第二代为免疫磁珠技术通过正向、负向筛出CTCs细胞,强生已经将这块技术产业化,上市并退市;

第三代为芯片技术,包括准芯片、微流式技术,前者将大小、密度、正负向集成到芯片上去,以筛出CTCs

 

2.1.2 ctDNA

正常的人体血浆当中有来自于自身细胞以及外来的游离DNA,因此也会有来自于肿瘤细胞死亡、破损后释放的游离DNA进入血液。通过对血液、脑脊液甚至尿液样品进行简单分层,使用亲和层析的方法提取浓缩游离DNA

2.1.3 外泌体

外泌体是包含了复杂RNA和蛋白质的单层膜结构的小囊泡(30~150 nm)。外泌体目前被视为特异性分泌的囊泡,由细胞分泌,散布于细胞间质,运载的跨膜受体、信号分子、miRNAmRNA,参与细胞间通讯。

 

可以使用特定的免疫磁珠、微流控方式富集,再分离RNA和蛋白质,对mRNA和miRNA进行分析,从而对癌症进行诊断。外泌体不止存在于血液当中,尿液、乳汁、唾液中也存在。因此对于诊断不同种类的癌症,其样本来源可以更为多样。


2.2 肿瘤液体活检的重要技术环节

2.2.1 样品分离技术

1)免疫磁珠(immunomagnetic beads

免疫磁珠是近年来发展起来的一项新的免疫学技术,它将固化试剂特有的优点与免疫学反应的高度特异性结合于一体,以免疫学为基础,渗透到病理、生理、药理、微生物、生化以及分子遗传学等各个领域,其在免疫检测、细胞分离、生物大分子纯化和分子生物学等方面得到了越来越广泛的应用。

细胞、蛋白、核酸用带抗体或探针的磁性微珠特异性地标记,然后把这些样品通过一个放在强而稳定磁场中的分选柱。分选柱里的基质造成一个高梯度磁场。被磁性标记的样品滞留在柱里而未被标记的则流出。当分选柱移出磁场后,滞留柱内的磁性标记样品就可以被洗脱出来,这样就完全可以获得标记和未标记的两个组份。

 

2)微流控(microfluidics

微流控(microfluidics)是一种精确控制和操控微尺度流体,以在微纳米尺度空间中对流体进行操控为主要特征的科学技术;微流控芯片技术是把生物、化学、医学分析过程的样品制备、反应、分离、检测等基本操作单元集成到一块微米尺度的芯片上,自动完成分析全过程。由于它在生物、化学、医学等领域的巨大潜力,已经发展成为一个生物、化学、医学、流体、电子、材料、机械等学科交叉的崭新研究领域。


2.2.2 样品检测技术

1)免疫组化(immunohistochemistry

免疫组化,是应用免疫学基本原理——抗原抗体反应,即抗原与抗体特异性结合的原理,通过化学反应使标记抗体的显色剂(荧光素、酶、金属离子、同位素)显色来确定组织细胞内抗原(多肽和蛋白质),对其进行定位、定性及相对定量的研究,称为免疫组织化学技术(immunohistochemistry)或免疫细胞化学技术(immunocytochemistry)。


2)荧光原位杂交(FISH

荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization)的基本原理是:如果被检测的染色体或DNA纤维切片上的靶DNA与所用的核酸探针是同源互补的,二者经变性-退火-复性,即可形成靶DNA与核酸探针的杂交体。然后将核酸探针的某一种核苷酸标记上报告分子如生物素、地高辛与荧光素标记的特异亲和素之间的免疫化学反应,经荧光检测体系在镜下对待测DNA进行定性、定量或相对定位分析。

 

3BEAMing

结合了数字PCR以及流式技术,最早是由Bert Vogelstein提出。其方法是每一类DNA分子都会专一的与磁性珠相连接,然后通过ddPCR扩增,DNA分子之间的差异可以通过流式细胞仪检测荧光标记来做出评估。这种方法是基于小珠(Bead)、乳浊液(Emulsion)、扩增(Amplification)、磁性(Magnetic),这四个主要组分来构建的,所以被称作为BEAMing


三、肿瘤液体活检行业现状

3.1 肿瘤液体活检行业情况

液体活检的整个流程包括样品采集,通过免疫磁珠或微流控技术对细胞进行捕获,通过各种PCR技术对循环的游离DNA进行扩增;通过免疫荧光、微流控或流式细胞仪技术对细胞进行分类计数,形态学观察,或通过高通量测序获得DNA序列;与现有文库进行比对,最终进行解读,出具报告。

我们由此可以将该行业分为上游的技术研发、设备试剂耗材生产;中游的检测服务;下游的大数据文库整理和分析服务。

1)对于循环细胞例如CTCs的捕获以及循环游离DNA片段例如ctDNA的富集扩增是液体活检的基础和难点,是实现检测的前提。对于CTCs的捕获主要有免疫亲合法和物理分离法,免疫亲和法需要识别细胞表面抗原进而设计的抗体,高效的洗脱试剂。物理分离法基于目标细胞的大小,可采用不同孔径的滤膜进行过滤,基于目标细胞的密度,可采用设计过的微流控芯片利用外力产生的流动偏折角度进行分离,基于目标细胞在特定溶液凝胶中带电情况,通过电极分离。ctDNA需要先对样品进行纯化,可以对特定片段进行富集后直接测序或通过设计好的引物利用PCR的方式进行扩增后再进行测序。

2)试剂与耗材大部分是通用品,如提纯的试剂盒,微流控用到的PDMS,而使用到的探针、抗体、引物、酶则能体现各家公司技术水平与实力。各类的PCR仪、测序仪、荧光成像系统、显微镜等也是必不可少的设备。此外由于实验操作人员的不确定性,各种自动化的操作平台一体机,自动读图测试软件应运而生,提高标准化,降低不确定性。

3)检测服务领域是直面消费者的一环,通过与医院合作或者返点等形式抢占跑道,签下一家医院也意味着抢下了这家医院的病例,进而丰富自身文库,促进提高自身的分析服务能力。

4)大数据分析领域是通过自身积累或者外部购入的文库,运用生物信息学的方法进行管理与分析,更为详细的与现有文库进行匹配,为科研治疗机构提供数据服务。或者跟随科研进展,设计为消费者提供的增值服务,甚至运用最新的人工智能技术,将采集到的数据作为学习库,研发自动分析软件,提升检测服务环节的效率。

 

有国外研究报道2016年度全球液体活检市场总量为2,349万美元,预计到2030年,市场总量将达到59.6亿美元,广义的液体活检主要包括癌症诊断、无创产前筛查和器官移植排异检测,有报道显示到2026年,癌症诊断需求会占到液体活检市场的85%,因此,狭义的液体活检主要是指癌症诊断,主要的应用场景包括早期筛查、辅助诊断、用药指导、复发监控。


从2017年至2018年7月8日,被FDA批准的涉及液体活检的医疗器械总共5项,其中癌症相关4项,器官移植排异一项。截至2018年9月19日,在ClinicalTrials.gov上注册的CTCs相关的临床试验有105项,中国有24项,ctDNA相关的临床试验共有90项,中国有26项,与外泌体相关的临床试验共有25项,中国有5项。在CFDA上注册的与肿瘤相关检测的国产医疗器械共88条,进口医疗器械119条,在ChiCTR中注册的与肿瘤相关的诊断测试40项,其中与CTCs相关的有7项,与ctDNA相关的有9项,与外泌体相关有5项。从中可以看出尽管美国批准上市的液体活检器械数量不多,但进行中的临床试验数量是上市的10-20倍,在国内和肿瘤相关的诊断测试中,液体活检的数量占到了一半以上。


3.2 肿瘤液体活检行业竞争格局

现在市场上用于肿瘤液体活检的主要技术包括CTC、外泌体和ctDNA,按照检测难度和意义划分,CTC>外泌体>ctDNACTC由于所包含的信息最多,因此其临床意义最大。在此,对国内外从事CTC检测的公司进行梳理。


市场虽有不少公司从事CTC检测业务,但是绝大多数处于临床前试验阶段,仅有的几例被批准的产品,也基本停留在CTC计数阶段,目前并未有一家企业能够形成绝对的技术竞争优势。

未来通过新型CTC捕获技术与第三代测序技术、生物信息学分析方法、分子生物学技术的协同发展,CTC检测有望能够在基因、蛋白、代谢水平能够全方位了解患者肿瘤细胞的信息,对于肿瘤个体化用药指导和治疗监测领域具有重要推动作用。


3.3 CTC液体活检研究进展

3.3.1 CTC液体活检学术研究

12018年美国AJCC指南(第八版)

201811日在全球启用的AJCC第八版癌症分期系统中,除保留cM0i+)分期外,更进一步明确了CTC检测的临床价值。最新指南将CTC列为继ER/PRHER2Ki67和肿瘤组织学分级四项生物学指标之后的又一项乳腺癌预后评估工具,认为乳腺癌外周血中存在CTC提示预后不良。

但是CTC的临床应用这些年还停留在预后评估的这一阶段,医疗界一直期待CTC跨越第一岛链,展示其作为液体活检明星标记物的其它功能,比如疗效评估、药效预测、早期筛査等。

随着AbirateroneEnzalutamide药物的三个I期和II期临床试验发现,CTC可以作为mCRPC预后评估的潜在生物标志物。美国FDA启动协调机制,与纪念斯隆-凯特琳癌症中心展开一项耗资巨大的联合研究,首次发现CTC0CTC conversion这两个指标均可以作为mCRPC患者用药早期疗效评估重要的指标,其研究成果发表在权威学术杂志《Journalof Clinical Oncology》。

一直以来,临床上由于缺乏针对mCRPC药物评估的标志物,而不能建立一套完善的临床疗效评估系统,从而使得相关药物的研发停滞不前。CTC0CTC conversion作为可靠的临床标志物出现将在转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)早期诊断、危险程度分级乃至监测治疗、预测复发中也发挥重要的作用。可以在临床试验过程中更快的积累样本,缩短药物评估的时间,更快的为患者提供可靠的治疗方案。这个里程碑式的大型临床试验证明CTC作为液体活检标志物的优越性,其定量检测的动态性优势在疗效评估临床应用中得到验资,突破了长久以来CTC一直局限在预后价值单一临床应用的困境。

参考文献:Heller G, McCormack R, Kheoh T, et al. Circulating Tumor Cell Number as a ResponseMeasure of Prolonged Survival for Metastatic Castration-Resistant Prostate CancerA Comparison with Prostate-Specific Antigen across Five Randomized Phase III Clinical Trials [J]. Journal of Clinical Oncology, 2018.


2JAMA发布液体活检新里程碑:CTC阳性作为预测乳腺癌晚期复发的风险指标

6000多例的前列腺癌CTC临床研究之后,肿瘤领域权威期刊《JAMA Oncology》发布了对随机对照的乳腺癌临床研究。E5103试验在2007-2011年间共招募了4994例淋巴结阳性或高风险淋巴结阴性的乳腺癌患者。研究结果前瞻性的评估了CTC用于乳腺癌晚期复发的预测价值,为液体活检用于早期预测乳腺癌复发风险提供了坚实基础。乳腺癌是全球最常见的恶性肿瘤之一,严重威胁人类健康,尽管大多数乳腺癌可通过手术、放疗手段治愈局部病灶,但经常存在远处复发且无法治愈的情况。乳腺恶性肿瘤的复发和转移成为乳腺癌患者的主要致死原因。如何早期发现乳腺恶性肿瘤细胞的转移并及时予以治疗,是目前研究的热点。癌症转移的过程是循环肿瘤细胞(Circulating Tumor CellsCTCs)从原发肿瘤逬入血液循环系统,在远处形成新的肿瘤,导至大多数的癌症病人死亡。越来越多的研究表明,CTC的出现与癌症转移密切相关。CTC可以作为癌症发生发展的生物标志物,指示远继是否存在肿瘤,在临床上具有极大的预后价。

近期,由爱因斯坦医学院、哈佛大学、天普大学、霍普金斯大学、亚利桑那梅奧医学中心、纽约纪念医院斯隆凯特林癌症中心、斯坦福大学癌症中心、印第安纳大学等的研究人员对随机对照研究E5103联合展开二次分析。E5103试验癌症中心、斯坦福大学癌症中心、印第安纳大学等的研究人员对随机对照研究E5103联合展开二次分析。E5103试验为在2007-2011年间共招募了4,994例淋巴结阳性或高风险淋巴结阴性Her2阴性的乳腺癌患者(双盲III期临床试验)。其中,547例手术初治后4.5-7.5年内无明显复发表现的患者于2013—2016年在签署知情同意书后逬入亚组研究EL112,随访至20184月。该研究主要分析血样中CTC阳性与乳腺癌晩期复发之间的联系。

研究结果显示,在353例激素受体(HR)阳性的患者中,CTC阳性患者有18例,总共23例患者在临床上出现复发,而在HR阳性且CTC阳性的18例患者中就有7例出现了复发。CTC阳性患者和阴性患者的随访复发率分别为21.4%2.0%。经过多变量模型分析发现,CTC阳性患者的复发风险比阴性患者高13倍。

激素受体阳性的乳腺癌患者较易出现晚期复发。从该研究中发现,激素受体阳性乳腺癌诊断5年后,CTC检测结果阳性为乳腺癌患者晚期临床复发风险提供了可靠的预后信息。这个里程碑式的大型临床试验充分证明CTC作为液体活检预测风险标志物的优越性。

参考文献:SparanoJ, O’Neill A,Alpaugh. Association of Circulating Tumor Cells With Late Recurrence of Estrogen Receptor-Positive Breast Cancer A Secondary Analysis ofa Randomized Clinical Trial. JAMA Oncology, 2018.

 

3.3.2 CTC液体活检临床应用

恶性肿瘤都会通过血液传播转移到身体的其他器官,而肿瘤转移是导至肿瘤患者死亡的主要原因。肿瘤细胞侵入到原发肿瘤细胞的周围组织中,进入血液和淋巴管系统,形成循环肿瘤细胞CTC,并转运到远端组织,再渗出,适应新的微环境,最终形成转移灶。因此早期发现血液中的CTC,对于患者预后判断、疗效评价和个体化治疗都有着重要的指导作用。2018年,国际肿瘤界在CTC的临床应用获得长足进步和发展。

参考文献:《2018年外周血循环肿瘤细胞行业报告书》


1)早期预后价值

强生的CellSearch技术是目前FDA唯一批准的CTC计数技术,主装用于复发性乳腺癌(mBC)的预后判断上。2018年的一个多中心临床突破了长期依赖人们的认识--CTC仅能用于晚期乳腺癌的预后。如何发现早期乳腺的转移并给予合适治疗,一直是困扰研究者的难题。在一项长达5年的临床研究中,共4994例淋巴结阳性或高风险淋巴结阴性的乳腺癌患者的外周血被分析,当将7.5mL血液中至少含有一个循环肿瘤细胞判定为CTC阳性时,CTC阳性患者复发率比CTC阴性患者复发率高13.1倍(21.4% vs 2.0%)。这为早期乳腺癌患者临床复发风险预测和指导治疗提供了独立的预后信息和理论基础。

AJCC第八版癌症分期系统中,除保留CM0i+0)分期外,更进一步明确了CTC检测的临床价值。最新指南将CTC列为继ER/PRHER2Ki67和肿瘤组织学分级四项生物学指标之后的又一项乳腺癌预后评估工具,认为乳腺癌外周血中存茌CTC提示预后不良。这一标记物也写进2018年的NCCN临床指南。

2)转移性前列腺癌疗效评估

在治疗过程中,更早更准确地评估临床疗效有助于临床治疗方案的选择和更换。转移性去势抵抗性前列腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC)是前列腺癌的主要致死原因,进展至mCRPC者平均中位生存时间少于2年。一项由美国FDA与纪念斯隆一凯特琳癌症中心合作的多达6000多例的临床硏究发现,CTCOCTC conversion这两个指标均可以作为mCRPC患者用药早期疗效评估极具意义的指标。CTC是优于PSA的疗效评估标记物。

3CTC单细胞测序

肿瘤的异质性是恶性肿瘤的主要特征之一,肿瘤在生长过程中,其生长速度、侵袭能力、对药物的敏感性、预后等各方面均存茌差异。肿瘤的异质性一直是肿瘤个性化治疗关注的要点。麻省总医垸癌症中心通过对乳腺癌患者肿瘤细胞的HER2表达的分析发现,肿瘤细胞并不是一个单一的细胞群体,乳腺癌细胞会自发的改变分子特征。针对混合群体组成的肿瘤,联合使用两种不同的靶点药物的治疗效果优于单靶点药物的治疗效果。

4CTC单细胞蛋白组

为进一步硏究基因组学/转录组学和蛋白质表达之间的相关性,美国加州大学伯克利分校硏究出一套单细胞蛋白质表达定量系统。该系统可用于检测从原发性雌激素受体阳性乳腺癌患者体内分离的单个CTC中的一组蛋白质。该系统可以量化多达12种表面和细胞内信号蛋白,为CTC检测提供了一种新的分析方法,利用CTC的生物信息监测个体对治疗的反应。

 

3.3.3 我国CTC液体活检技术进展

我国CTC技术也获得了很大的突破技术成果。

1)液体活检用于伴随诊断

肿瘤的免疫疗法堪称人类肿瘤治疗史上的里程碑。PD-1/PD-L1免疫疗法是当前备受瞩目的抗癌免疫疗法,旨在利用人体自身的免疫系统抵御癌症。PD1/PD-L1抗体虽是广谱药,但是并不是对所有晚期肿瘤病人都有效,它只对每一种癌症的一部分病人有效果。近期JCO报道PD-l单抗还会对一些患者带来心肌炎等严重副作用,因此如何能在用药前预测药物疗效就尤为重要。由军事医学科学院附属医院和中科纳泰公司联合硏究发现,PD-L1高表达(PD-L1high)的CTCs的比例可用于预渊PD-1单药治疗效果。该生物标记物在我国自主研发的PD-1单抗(信达药业IBI308I期针对多种消化道肿瘤晚期患者临床试验中得到了很好的验证。

2)微流控芯片技术能够对循环肿瘤细胞进行精确、快速、自动化的计数

这个创新型的技术与传统的人工分离和鉴定方法相比,不仅节约处理时间,而且计数结果更准确。在这个领域领先的国内企业有丽珠圣美、华得森、博奥晶典等。多功能微流控芯片可以实现最小的细胞损失,高效地分离细胞和实现对于单细胞定位捕获。图像处理算法对相关数据进行自动化处理,从而能迅速得到精确的循环肿瘤细胞图像和数量。

3)循环肿瘤细胞的上皮-间质转化(EMT)分子分型有助于实现更精准的肿瘤转移预测和预后评估

益善生物CanpatrolTM技术通过非标志物依赖的纳米分离方法全面富集多种类型CTCs,并通过多虽RNA原位杂交方法高效鉴定出上皮型CTCs、间质型CTCs和混合型CTCs。其中,间质型CTCs的预后和预测价值在肝癌、乳腺癌、结直肠癌等多个癌肿均已获得大样本的临床验证。


四、肿瘤液体活检的行政监管

肿瘤液体活检归属于体外诊断产品,在我国主要作为医疗器械管理,因此,由医疗器械监管部门作为行政主管部门,同时需要遵守医疗器械和体外诊断产品的监管政策。

参考文献:《上海润达医疗科技股份有限公司发行股份及支付现金购买资产并募集配套资金暨关联交易报告书》

 

4.1 行政主管部门

根据《医疗器械监督管理条例》第七十六条:医疗器械,是指直接或者间接用于人体的仪器、设备、器具、体外诊断试剂及校准物、材料以及其他类似或者相关的物品,包括所需要的计算机软件。体外诊断行业作为医疗器械行业的细分领域,主管部门原为国家食品药品监督管理局(CFDA),现为国家市场监督管理总局下属的国家药品监督管理局负责,主要履行有关医疗器械产品标准、产品市场准入、生产企业资格、产品临床试验及产品的注册管理等职能。

 

4.2 行业监管制度

我国根据风险程度的不同对医疗器械实行分类管理,在此基础上,我国借鉴国际较为通用的监管思路,对医疗器械的生产经营采取生产许可制度、产品注册与备案制度和经营许可制度。

 

4.3 分类管理制度

《医疗器械监督管理条例》第四条规定:国家对医疗器械按照风险程度实行分类管理。第一类是风险程度低,实行常规管理可以保证其安全、有效的医疗器械。第二类是具有中度风险,需要严格控制管理以保证其安全、有效的医疗器械。第三类是具有较高风险,需要采取特别措施严格控制管理以保证其安全、有效的医疗器械。

体外诊断试剂注册管理办法》第十七条规定:根据产品风险程度由低到高,体外诊断试剂分为第一类、第二类、第三类产品。第一类产品包括微生物培养基(不用于微生物鉴别和药敏试验);样本处理用产品,如溶血剂、稀释液、染色液等。除已明确为第一类、第三类的产品,其他为第二类产品,主要包括:用于蛋白质检测、糖类检测、激素检测、酶类检测、酯类检测、维生素检测、无机离子检测、药物及药物代谢物检测、自身抗体检测、微生物鉴别或者药敏试验、其他生理、生化或者免疫功能指标检测的试剂。第三类产品包括与致病性病原体抗原、抗体以及核酸等检测相关的试剂;与血型、组织配型相关的试剂;与人类基因检测相关的试剂;与遗传性疾病相关的试剂;与麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品检测相关的试剂;与治疗药物作用靶点检测相关的试剂;与肿瘤标志物检测相关的试剂;与变态反应(过敏原)相关的试剂。

 

4.4 生产许可制度

《医疗器械监督管理条例》第二十一条、二十二条规定:从事第一类医疗器械生产的,由生产企业向所在地设区的市级人民政府食品药品监督管理部门备案并提交其符合本条例第二十条规定条件的证明资料。从事第二类、第三类医疗器械生产的,生产企业应当向所在地省、自治区、直辖市人民政府食品药品监督管理部门申请生产许可并提交其符合本条例第二十条规定条件的证明资料以及所生产医疗器械的注册证。对符合规定条件的,准予许可并发给医疗器械生产许可证。医疗器械生产许可证有效期为5年,有效期届满需要延续的,依照有关行政许可的法律规定办理延续手续。

 

4.5 产品注册与备案制度

《医疗器械监督管理条例》规定:第一类医疗器械实行产品备案管理,无需进行临床试验,由备案人向所在地设区的市级人民政府食品药品监督管理部门提交备案资料。第二类、第三类医疗器械实行产品注册管理,除特殊情形外应当进行临床试验,申请第二类医疗器械产品注册,注册申请人应当向所在地省、自治区、直辖市人民政府食品药品监督管理部门提交注册申请资料;申请第三类医疗器械产品注册,注册申请人应当向国务院食品药品监督管理部门提交注册申请资料。医疗器械注册证有效期为5年,有效期届满需要延续注册的,应当在有效期届满6个月前向原注册部门提出延续注册的申请。《体外诊断试剂注册管理办法》在上述内容的基础上对外诊断试剂的注册与备案管理进行了更详细的规定。

 

4.6 经营许可制度

《医疗器械监督管理条例》第三十条、三十一条规定:从事第二类医疗器械经营的,由经营企业向所在地设区的市级人民政府食品药品监督管理部门备案。从事第三类医疗器械经营的,经营企业应当向所在地设区的市级人民政府食品药品监督管理部门申请经营许可。医疗器械经营许可证有效期为5年。有效期届满需要延续的,依照有关行政许可的法律规定办理延续手续。


4.8 行业主要政策


五、肿瘤液体活检公司简介

5.1 涉及肿瘤

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