关于肺癌液体活检：几个不可不说的问题！

A1：对于IV期非小细胞肺癌患者，分子生物学信息对治疗方案的优化十分关键。精准匹配生物标志物后的靶向治疗将更加高效低毒，口服药的使用也会相应提高患者的生活质量，因此分子生物学检测有比较高的需求。

根据肺癌突变联盟的数据显示，只掌握一个分子突变是不足够的。存在多个突变的患者如果没有施以针对性的治疗，他们的生存状况不会好于没有突变的患者。相反，如果他们进行了针对性的治疗，生存情况会大大超出预期。

我讨论过何时使用液体活检，何时使用组织活检。它们之间其实是互补的策略，各有利弊。对于初次诊断的患者，我们需要进行组织学活检以确定患者是否患有肺癌，这是IV期的情况。在诊断时应当进行组织活检，这一点需要患者、临床医生、病理医生进行良好的沟通。

最开始的阶段，如果有足够的组织样本，最好对基因突变和PD-L1都进行检测。当然这是理想状态，但出于很多原因我们不一定都具备这样的条件。如果一开始组织样本不足以进行繁杂的基因检测，那么液体活检可以作为补充。

临床应用中有很多种panel可供选择，但要确定的是，这个panel一定要对EGFR、ALK和ROS1是敏感的。如果有EGFR突变被检测出来，正确的做法就是使用EGFR TKI进行治疗。不过，阴性的结果也不能被完全相信。这里有很多的可变因素，包括肿瘤DNA不足以从血液中检测出来的情况，这样，即使肿瘤有突变，血液检查结果也有可能是阴性的。在组织取的不够时，且液体活检还不足以作为制定治疗方案的充分理由时，通常会再次追踪组织检查。

另外一个对液体活检的应用是在疾病进展期探究耐药机制。比如说患者服用厄洛替尼、吉非替尼或者阿法替尼后出现了疾病进展，我们就会认为50-60%的情况是出现了二次突变，例如T790MM，这个突变是可检测的，而且有针对性的靶向治疗。正确的做法是找出T790M是否存在，那么基于液体的检测就是其中一个策略。我倾向于PCR的快速检测，几天到一周就可以拿到T790M的检测结果。如果病人的检测结果为阳性，那就可以使用FDA批准的奥希替尼进行治疗，临床研究的数据显示其疗效优于化疗。如果液体活检没有测到T790M，那就需要组织学检查。这样的策略对T790M及其他耐药突变的检测都是可行的。

A2：组织活检和液体活检都有明显的优缺点。分析前变量对液体活检尤为重要，需要引起重视。

组织活检，其优点是针头放置的部位有较高的灵敏度，缺点是针头要插入患者体内，有不适感，且存在风险，样本检测时间也比较长。另外肿瘤不同部位的样本存在异质性，一处的组织活检只能代表针头吸取的那个部位。

液体活检是血液的检查，要方便得多，血液的获取很简单，能够快速获得结果，问题在于阴性的结果是不是能够采纳。许多肿瘤，特别是肺癌，肿瘤DNA异常并不足以在血液中检测得到。

A3： 当你决定要二次活检时，关键的问题是“从哪下手？”你要寻找的部位是的确有疾病进展的，如果是没有进展的部位，获取组织没有任何用处。这个时候与患者、病理医生的沟通就非常重要。有人说从骨组织不可能获得分子标志物结果，这不完全正确。你需要让病理医生了解你在寻找什么，他们会告诉你如何获取组织，避免出现一些纰漏。

A4：这取决于我们的目的是什么。如果是初始诊断，组织活检是优先的，只要有足够的组织样本，就应该去做组织活检。如果组织不足量，补充液体活检就是合理的选择。二代测序平台是符合这个需求的。

相比之下，或得性耐药的策略会有所不同。这种情况下，我们需要观察等待，靶向治疗并不一定都会出现明显的疾病进展让医生立即采取治疗措施，液体活检可能是第一选择，如果有阳性结果，就按照检测结果进行治疗，如果是阴性结果，还要考虑液体活检的局限性，可以重新进行组织活检。

掌握液体活检和组织活检之间的平衡还取决于当地的条件，不同的介入科医生取活检标本的技能也有所不同。

A4：针对靶向治疗的基因检测优势是如此巨大，我所遇到的患者中，数十个带有EGFR或ALK突变却没有显著的临床特征。

我永远都不会忘记曾经的一位患者，她做过三四次活检，尽管她不吸烟却有并发症。我的建议是做第五次组织活检，这是发生在液体活检时代之前的案例。由于检查出EGFR突变，她接受了EGFR TKI治疗并从中获益，而且是很大的改观。对于PD-L1，数据显示50%的患者可以通过免疫治疗得到显著临床获益。

在未来更多的临床研究会进一步证明分子检测的益处。我想特别指出CTC(循环肿瘤细胞)获取技术，这项技术在应用于NSCLC时遇到了困难，但现在已经克服了，NSCLC的CTC检查技术是可行的。现在有些研究试图通过CTC研究PD-L1等标记物，我预测这类研究将有所收获。