当前肿瘤各阶层之分析

【新闻事件】：这一期的《自然综述肿瘤》杂志发表一篇由若干肿瘤演化专家撰写的一篇文章，为未来肿瘤的诊断、治疗提出一个新的分类框架。这个分类系统从演化能力（以肿瘤多样性和变异速度为指标）和肿瘤微环境（以环境恶劣程度和资源为指标）两个大方面，根据上面四个指标高低排列组合成16类肿瘤，从多样性差、进展缓慢的沙漠型到高度多样性、快速变异、资源丰富的热带雨林型。这个框架不仅对肿瘤诊断治疗有意义，对肿瘤药物研发也有重要意义。

【药源解析】：肿瘤的传统诊断、治疗是根据发病组织，靶向疗法的出现令有人提出应该按主要驱动变异基因而不是发病组织诊断治疗，这样更个性化、更精准。今年FAD批准了第一个按照基因缺陷而不是发病组织的抗癌药物、默沙东的PD-1抗体Keytruda用于治疗所有携带修补错配缺陷（dMMR）的无法手术/转移实体瘤。今年ASCO另一个泛组织抗癌药物LOXO101在TRK变异儿童、成人多种肿瘤显示高应答率，也可能最后按基因缺陷上市。但是这个模式可能还不够个性化，因为肿瘤的恶性程度和很多因素有关，即使同样是dMMR肺癌患者根据上文提到的那四个指标不同可能需要不同的治疗办法。

多样性和肿瘤恶性程度直接相关，越多样化越难治疗，有时只要一个隐藏很深的变种就可能成为耐药株。变异快的肿瘤当然也恶性程度高，有时一次灾难性变异就可能成为难治性变种。生存环境（包括免疫系统打击、代谢废弃物、细胞毒素、微生物等）和资源供给（如养分、能量、生长因子、生长空间）根据多样性和变异速度会有不同作用。如对于多样性高、变异快的肿瘤，相对宽松环境和丰富资源会大大增加其恶性程度。但对于多样性差、变异慢的肿瘤则影响不大。

虽然这四个指标都有具体的评价手段和实验技术可以测量，但是目前这四个指标的定义并不是非常明确，使用哪个测量办法和阈值设定现在还都没有临床确证。以多样性为例，可以分为基因、表观基因、表征、和功能多样性，到底哪个对治疗更有指导意义现在根本不清楚。现在甚至连克隆的定义都存在争议，肿瘤哪个位置取样也直接影响测量结果。病人历史也影响这些指标的诠释。未经治疗和经过化疗的病人即使多样性一样，其临床意义完全不同。化疗可能把本来高度多样的肿瘤暂时清理成均一化肿瘤，但进展趋势和本来就均一化的相对良性肿瘤不同。所以这个系统现在还只是一个wish list，要变成可以指导诊断和治疗的实用系统还有很多工作要做。

这个系统对于肿瘤药物的开发也有一定意义，如果这些指标在临床上得到精确定义可以反过来改进现在的肿瘤模型。比如现在评价新药的临床前肿瘤细胞多样性和变异速度是否有代表性？常用的异种移植除了物种差异，肿瘤微环境和资源供给是否与病人肿瘤的生长环境和资源条件类似？抗肿瘤药物是审批比较容易的类别，但抗肿瘤药物研发的成功率却并不算高，如果要求显示生存优势那么失败率将更高。提高肿瘤模型与人体肿瘤的一致性可能增加肿瘤药物的成功率，而这个分类系统提供了一个概念框架。