深度解读《体外诊断试剂稳定性研究注册审查指导原则》

2025年3月底，国家药监局器审中心组织制修订了《体外诊断试剂稳定性研究注册审查指导原则》等7项注册审查指导原则。

国家器审中心发布：《体外诊断试剂稳定性研究注册审查指导原则》涉及全自动化学发光等7个项目

一、稳定性研究适用范围

根据指导原则，体外诊断试剂（IVD）的稳定性研究分为三大核心类型，分别针对不同应用场景与验证目标：

1.实时稳定性

• 核心目标：明确产品有效期，验证试剂在制造商规定储存条件（如温度、湿度、光照）下，长期保持性能特性的能力。

• 数据基础：依赖申报产品的实时测试数据，需体现全周期内的性能可靠性。

2.使用稳定性

• 核心目标：确定产品投入使用后（如开瓶、复溶、上机等操作）的性能持续时间或可承受的操作次数。

• 常见类型：包括开瓶 / 开封稳定性、复溶稳定性、机载稳定性、冻融次数限制等实际使用场景。

3.运输稳定性

• 核心目标：验证运输过程中环境条件波动（如温度变化、振动、湿度）对试剂稳定性的影响，确保稳定性声明的可靠性。

• 关键要求：需模拟运输中的极端条件（如高温、低温、颠簸），重点关注 “较差条件” 对试剂的影响。

二、注册审查核心要点

1. 检测用材料及样本要求

• 待评价试剂：需在质量可控的生产环境中制备，需评估不同包装规格对稳定性的潜在影响。

• 检测系统：必须与说明书声称完全一致，选择适用机型开展研究，明确系统组成（如试剂、校准品、仪器设备）的匹配性。

• 检测样本：优先采用可稳定保存的真实临床样本，设置不同浓度水平；若无法获取真实样本，可采用经定值的替代样本或模拟基质，但需提供合理性论证依据。

2. 检验批次

• 实时稳定性：常规需 3 批产品；若涉及有效期延长，需补充 3 批产品的实时稳定性研究，并同步开展运输稳定性和使用稳定性研究。

• 使用稳定性 / 运输稳定性：常规各需 1 批产品。

3. 评价指标

• 定量检测试剂：重点考察检出限、准确度、重复性、线性范围等指标。

• 定性检测试剂：重点考察阴阳性符合率、检出限、重复性等指标。

• 选择原则：结合产品特性、设计输入要求及同类产品研究经验综合确定，需体现科学性与适用性。

4. 验收标准

• 基础原则：优先参考同类产品标准，降低审评沟通成本；若存在特殊标准，需结合预期适用人群、受益 / 风险分析，提供详细科学依据（如最大容许漂移限值、变异系数的统计学论证）。

5. 储存条件

• 参数量化：需用明确数值界定储存条件（如冷藏：2~8℃；冷冻：-20±5℃；开封后湿度：60%~80%），避免模糊描述。

• 波动验证：需考虑温度波动影响，建议通过上限 / 下限试验或波动环境下的专项稳定性研究，验证试剂在极端条件下的稳定性。

6. 评价时间

• 常规时间点设置：至少包含 4 个关键节点 ——

• T0（开始时间）：尽可能接近生产时间，确保数据时效性；

• T1…（中间时间点）：合理设置若干中间节点，监测早期性能变化；

• TN（声称时间点）：对应说明书声称的有效期终点；

• TN+1（超出声称时间点）：建议为 TN 后 1~2 个月，预留稳定性裕度。

• 使用稳定性时间间隔：需结合实际使用场景（如开瓶、冻融频率）和有效期，设置合理检测周期（如每日、每周、每月）。

7. 试验设计

• 经典设计：将产品置于目标储存条件下，按预设时间点取样检测，适用于多数常规场景。

• 替代设计：可采用同步稳定性研究、参比锚定实时研究等方案，但需说明设计逻辑及合理性。

8. 试验方案内容

需完整涵盖以下要素：

• 基础信息：产品名称、包装规格、批次、配套仪器 / 试剂背景；

• 研究设计：样本信息、储存 / 运输 / 使用条件、试验设计方案；

• 评价体系：评价指标、验收标准、检测时间点及间隔、数据分析方法。

9. 研究报告要求

• 核心原则：严格遵循试验方案，基于原始数据进行分析，结论需与方案和数据完全一致，禁止虚构或推测未涉及内容。

• 内容框架：需包含产品 / 配套信息、研究方法、原始数据记录、数据分析过程及最终结论。

三、三大关键问题解析

1. 如何选择检测系统和样本？

• 检测系统：

• 需与说明书声称一致，明确组成（如样本处理试剂、校准品、仪器）；

• 若研究中关键组件（如仪器型号、校准品批次）发生变更，需评估对稳定性研究结果的影响。

• 样本选择：

• 优先使用真实临床样本，确保结果贴近实际应用；

• 若真实样本获取困难，可采用经申请人定值的替代样本或模拟基质，但需提供基质一致性分析、定值方法学验证等依据。

2. 设定验收标准需考虑哪些因素？

• 核心维度：

• 预期适用人群：如针对重症患者的试剂需设定更严格的准确度标准；

• 受益 / 风险分析：检测结果对临床决策影响越大，标准需越严格；

• 产品特性：如高灵敏度试剂需重点控制检出限漂移范围。

• 标准依据：

• 常规指标参考行业共识或同类产品数据；

• 特殊标准需提供统计学分析（如稳定性趋势预测）、临床相关性研究等支持材料。

3. 如何设置评价时间和检测时间点？

• 时间点逻辑：

• T0：确保数据反映产品初始状态，避免因储存时间差导至误差；

• TN+1：验证有效期外的稳定性裕度，降低实际使用中的风险；

• 中间点：建议按 “每 3 个月一次” 等频率设置，用于识别早期性能异常（如突降趋势）。

• 使用场景适配：

• 开瓶稳定性：可按 “第 1 天、第 7 天、第 14 天” 设置，模拟临床连续使用场景；

• 冻融稳定性：按 “1 次、3 次、5 次” 等频次检测，覆盖常见操作次数。

总结：体外诊断试剂稳定性研究是确保产品全生命周期性能可靠的关键环节，注册审查聚焦于数据科学性、方案严谨性和结论可追溯性。企业需在各环节严格遵循技术要求，通过标准化设计与规范化执行，保障产品符合监管要求与临床应用需求。