前 言 近期大浩观察到多家呼吸道分子检测企业都不约而同的推出了20-40重的呼吸道超多重检测panel。正巧最近也和一位初创企业的同行在讨论呼吸道超多重存在意义和现状。并且大浩也对其存在许多疑惑，本篇就分享出来希望能和大家进一步讨论。 问题与反思：深感疑惑的呼吸道超多重检测 在具体阐述大浩的观点之前需要明确几个事实： 1.事实一：呼吸道超多重的应用场景。其可分为终端（医院端及院内LDT、ICL的样本外送或居家送检业务）、疾控、海关及其他。 2.事实二：如果呼吸道超多重想要在医院端被广泛使用，准入获证是必不可少的一环。如果有聚焦过注册领域的同行就会了解到，2023有多款呼吸道多联检（包括11重、15重）产品或是主动终止注册或是不予注册。可想而知20-40重的呼吸道超多重产品获证更是难上加难。但多方打听也证实其中多家企业做其呼吸道超多重产品本身并没有报证计划。 3.事实三：指标叠加的边际效应。
来自CHINET官网的数据，从整体角度讲，指标中前十个细菌可以占细菌病原谱的74.5%，再加上十个细菌其覆盖率到达了89.4%。所以说panel中多检测了十个细菌占比也才上升了约15%，边际效应明显，而即使panel中包含20重细菌的检测，其检出率也不会和tNGS一样能做到99%左右。
具体到呼吸道标本也一样，只是其细菌病原谱的组成相较于整体有所变化。而呼吸道细菌病原谱更加集中，前十名占比达到了88.4%，将排名前二十的细菌算入正好占比为95.5%。边际效益依然存在，即前十名细菌占病原谱88.4%，即使将前二十细菌都纳入panel，相较于前者也只增加7%左右。 病毒方面也是相似的情况。前八种病毒基本上将急性呼吸道感染的病毒性病原谱都基本纳入。儿童CAP，包括上感等疾病这8种的病毒外加新冠病毒，也能达成相当高的病毒病原谱覆盖率。
大浩目前观察到的20-40重的呼吸道超多重大致有三类panel： 第一类： 以指标数量20+为主，并以CAP、上感、急感等疾病为主要目标的panel，其包括的是常见的病毒例如，甲型（N1/H3）、乙型流感病毒(Y/V)、呼吸道合胞(A&B)、鼻病毒、腺病毒、冠状病毒（多种分型）、博卡、副流感病毒（1.2.3）、偏肺病毒等，但是和常见的小多联检不一样的地方在于上述超多重的panel是会做病毒分型。 而CAP常见的细菌，例如流血嗜血杆菌、肺炎链球菌、肺炎支原体等。因此第一类panel是由上述病毒为主，额外加几个常见的CAP细菌组成。 第二类： 以指标数量40+为主，除了上述常见的病毒及其分型外，更多的指标会关注成人CAP患者常见的细菌，如金黄色葡萄球菌、卡他莫拉菌、嗜肺军团菌、肺炎克雷伯菌，此外还会包括诸如百日咳杆菌、耶氏肺孢子菌、鹦鹉热衣原体、沙眼衣原体等一些非典型/发病率较低，且在一些特殊人群（如3-16周婴儿、基础病老年人、免疫力低下人群）才会发病的指标。但此panel中涉及耐药基因指标较少，如仅覆盖如肺炎支原体耐药等。 第三类： 指标数量20+，涉及的是主要下呼吸道（CAP、HAP/VAP）感染常见的细菌+少量真菌还包括耐药基因。如肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、大肠埃希氏菌、金黄色葡萄球菌等。除此之外还包括panel中的细菌和与之对应的如KPC、OAX-48/23、NDM、IMP、VIM、mecA等耐药基因。另外panel还会包括黑曲霉、烟曲霉、念珠菌、新型隐球菌、耶氏肺孢子菌等真菌。 综上所述，疑问顿显。 疑问一：什么样的患者需要用呼吸道超多重联检产品？ 大浩认为，目前3类患者适用于此类产品。 首先是：经验性治疗无效的患者（门诊、住院等患者），即常见的广谱性抗生素无法覆盖治疗或者有耐药可能的细菌，或者是对病毒类药物有耐药性的病毒，亦或是判断错病原体种类导至病毒感染用抗生素这类情况。 因此上述3种情况导至门诊患者经验性治疗无效，需要超多重核酸检测排查一部分常见的耐药基因、经验性指标无法覆盖，或者发病率较低的指标。 其次为：使用过核酸的小/多联检，检测结果为阴性，但确有明显临床症状、影像学及其他指标也都提示呼吸道感染，是需要继续检测更多病原体的患者（门诊、住院等患者）。 最后是：这条可能也是各家企业推出20-40重最重要的原因，患者急需一次性的查清病原体（急诊、ICU、重症患者）。 除此之外的适用场景及对象还希望大家补充！ 疑问二：与tNGS如何竞争？与tNGS的竞争要从两方面来讲。 方面一：临床价值 从刚才的panel病原体分布和覆盖率能看出来即使是40+的超多重做不到tNGS这种覆盖率，而常见的tNGS也分为两种。 第一种是指标200个左右，超多重扩增子的小panel的tNGS。这种其还会针对不同的疾病症候群调整panel内的指标，如区分上/下呼吸道、血流、生殖道、神经感染等多个panel。 第二种为超多重捕获探针，其指标能做到2000+大panel的tNGS。同时两种tNGS都包含，细菌、病毒、真菌、非典型病原体、耐药基因和毒力检测。tNGS更大更全的panel尤其几乎囊括所有种类的病原体和匹配的耐药/毒力基因（超多重的panel还是有侧重致使有些指标无法覆盖），导至其二者临床价值的对比结果高下立判。 方面二：检测价格及时效性 若tNGS和呼吸道超多重都是无证产品适用场景为LDT或外送，呼吸道超多重检测定价能做到什么程度就很重要，假设20-40重如果做到200-300左右的终端价格和非常低的出厂价格，无论LDT如何起码外送的价格吸引力是足够的。但如果其价格和tNGS趋同那么患者和临床的选择就不是唯一。 检测时效性则是呼吸道超多重更优，其院内检测在3-6小时左右就能汇报结果，外送24小时以内汇报结果速度尚可。而院内tNGS的检测时间为最快8-12小时汇报结果，外送可能需要等待1-2天。各家测序企业推出了基于中低通量的测序仪及芯片，能在一定程度上解决凑样本上机和检测速度的问题，但tNGS的时效性还是差了一些。超多重更加灵活的使用方式、检测时间，价格及panel的侧重是其优势所在。 疑问三：呼吸道超多重在国内LDT应用前景如何？ 因为同行和大浩聊的时候就说要做院内LDT,那让我们观察一下LDT的名单。 北京6家：北京协和医院、北京医院、中日友好医院、中国医学科学院肿瘤医院、北京大学第一医院、北京医学科学院阜外医院。 上海4家：复旦大学附属肿瘤医院、上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心、 复旦大学附属中山医学、上海交通大学医学院附属瑞金医院。 广东1家：广州医科大学附属第一医院。 浙江1家：浙江省肿瘤医院。 首先上述LDT医院不缺营收，反而还有很多项目经费等待LDT实施。 其次LDT终其目的还是满足临床急需并以保护患者权益为核心。且LDT的核心的实施主体是医院，医院有权利选择定制panel，因此做LDT的第一件事就是听取临床及医院的需求。 最后呼吸道超多重能在LDT应用吗？大浩认为是可以的，产品本身而言超多重就是在分子POCT、小联检、多联检与测序这条报告周转时间（TAT）的时间线与病原谱覆盖率中寻找一个位次，如果产品的确是临床和患者急需的超多重依然能应用于LDT。 疑问四：呼吸道超多重涉足居家送检业务如何？ 去年MT，JD的居家送检业务异常火爆，相对的IVD企业也挣了不少钱。但我们要看为什么这个模式能挣钱，其最重要的还是市场有需求，因为那一时段医院的检测能力达到上限，可依然有很多患者等待检测，这个时候为了满足患者的检测需要居家外送应运而生。 可2024还会有免疫落差和病原体叠加带来的新呼吸道疾病高发期吗？即使是呼吸道疾病高发其患者人数和2023年相较如何？再者呼吸道疾病高发，医院经过去年历练，其检测能力是否能覆盖患者的检测需求？可预见的是2024年呼吸道感染人数的回落、医院检测能力的上升，2024年居家送检业务能做多大多久，目前不好预测。 从另一个方面而言，居家送检的确给目前未获证的呼吸道超多重检测一定的使用机会，只要价格合适参照MT首单69.9元，次单99.9元的12联检，遂20-40重的价格不宜过高。 疑问五：疾控和海关是呼吸道超多重的主要市场？ 因为大浩过往基本不涉及这两个领域的市场，但从过往的政策文件来看超多重在疾控的开展是有迹可循。例如由财政部、国家疾控局、国家卫健委提供经费并支持各地疾控检测细菌性传染病其中就包括了呼吸道症候群的细菌检测，其指标就要求了很多典型及非典型细菌，同时鼓励检测真菌、病毒寄生虫等指标的核酸检测。 而海关也会基于需求想企业定制化的要求一些非常规的panel。但基于国家政府部门的政策产生的需求，其转化的市场又有多少？这才是大浩的疑惑点，希望有涉及疾控、海关核酸检测业务的同行多多指教。 |
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