突破性设备计划（Breakthrough Devices Program） 是美国食品药品监督管理局（FDA）于2015年4月启动的一种加快医疗器械开发和审查过程的“绿色通道”，让患者能尽快获得有效诊断或可治疗危及生命疾病的医疗器械。其中，突破性器械的认定，必须满足两个关键条件： 条件一：有助于更有效地治疗或诊断危及生命的或衰竭性的疾病或病症； 条件二：至少满足以下条件之一： ● 代表着突破性的技术； ● 尚无已批准的替代产品； ● 与现有获批产品相比具备显著优势； ● 可用性符合患者的最大利益。 近日，鹍远生物自主研发的PDACatch检测获得美国FDA授予突破性医疗器械认定。PDACatch是一种新型的基于DNA甲基化、用于检测高风险人群中胰腺癌的液体活检检测技术。据悉，在此之前的几年内，我国也有多个液体活检产品曾获得过FDA“突破性医疗器械”，例如，泛生子生产的肝细胞癌早筛液体活检产品HCCscreenTM、燃石医学自主研发的多癌种早检产品“OverCTM Multi-Cancer Detection Blood Test”。无独有偶的是，上述三个产品均为液体活检癌症早筛产品，不难看出液体活检技术正在受到行业内的高度关注与政策层面的鼓励支持。 难发现，病程短、恶化快，让医生头疼的胰腺癌 胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma）是常见的胰腺肿瘤，恶性程度极高。近年来，发病率在国内外均呈明显的上升趋势。2018年国家癌症中心发布的2003–2013年居民癌症数据显示，胰腺癌的发病率位列所有恶性肿瘤的第10位，其中在男性中位列第8位，在女性中位列第11位。胰腺癌存活率低，确诊后患者平均预期寿命仅4-6个月，1年生存率仅20%左右。仅3%的患者能存活5年，所以是当之无愧的“癌中之王”。 PDAC的早期症状表现为非特异性，包括腹部和背部疼痛、腹泻、体重减轻和黄疸，这些症状亦可见于其他胃肠疾病（下图）。PDAC尚缺乏可靠和准确的早期检测方法。
癌症早筛-ctDNA甲基化检测，让胰腺癌无所遁形 在循环游离DNA（cfDNA）中，有0.1%-10%比例来源于肿瘤细胞，称为循环肿瘤DNA（ctDNA），是一种有效的肿瘤标记。但是建库过程中分子损失、放大误差和测序误差造成的高噪声是导至其难以被监测主要原因。鹍远生物研究团队发现ctDNA甲基化单倍型分析可以高效降低噪音（图2）。
图2. ctDNA甲基化单倍型大大降低了噪声 研究团队利用MONOD甲基化筛选技术和mTitanTM特异性甲基化标志物检测液体活检技术（图3），在循环游离DNA中发现携带PDAC特异性DNA甲基化标记的生物标志物，并开发和验证一种PDAC检测的非侵入性检测方法。
研究团队基于对PDAC患者和健康个体的组织和血浆样本进行了基因组水平的深度测序，以筛选PDAC特异性甲基化标记物。并结合之前数据库报道的癌症甲基化标记物进行第二轮标记物筛选。 特异性高的标记物用来开发针对血浆游离肿瘤DNA的靶向甲基化测序方法，命名为PDACatch。PDACatch是基于血浆样本的ctDNA甲基化检测方法，覆盖了整个基因组中82个基因的甲基化位点，并使用mTitan技术进行高效库构建，专业分析降低噪音，提高准确性。 研究团队进一步将PDACatch在美国独立人群样本上进行了验证，以证明其对胰腺癌甲基化特征检测的有效性。（下图）
在这个独立的验证样本集中，研究团队对从美国商业生物样本库获得的74份PDAC血浆和65份健康血浆样本进行了PDACatch检测，预测的AUC为0.91，敏感性82%，特异性88%（下图）。而且在早期（I/IIa）样本中保持了很高的预测准确率。
PDACatch是一种精确的基于血液的非侵入性检测方法，可应用于PDAC的早期检测、治疗效果和复发监测。 液体活检-癌症早筛主力军 目前癌症已成为我国居民的主要死亡病因，由于部分癌症患者在确诊时已属中晚期，五年生存率较低，因此早筛、早诊、早治是提高癌症患者生存率的关键。 液体活检是通过检测癌细胞在生长、坏死、凋亡的过程中，释放到体液中的癌症信号，从而可以发现早期癌症的一种技术。液体活检以其实施便捷、侵入性小的特征也容易被患者所接受。一般而言，液体活检的肿瘤来源生物标志物主要包括循环肿瘤细胞（CTCs）、循环肿瘤 DNA（ctDNA）、外泌体、微小核糖核酸（miRNA）等，不同靶标类型具有不同的检测特点。
液体活检靶标类型
液体活检技术不同检测对象对比 CTC 是实体瘤释放到外周血中的循环肿瘤细胞，ctDNA是肿瘤细胞释放到外周血中的 DNA，外泌体是肿瘤细胞分泌到外周血中的小囊泡。在应用上，ctDNA偏前端，主要用于癌症早期筛查，个性化用药指导和耐药性分析。 CTC偏后端，主要用于癌症的实时监测，判断预后等。CTC数量的变化可直接提示癌症患者对治疗的反应，持续升高的CTC提示肿瘤对治疗反应不佳，因此在临床上可以用作癌症的实时监测，恶性肿瘤患者 CTC 的出现则可提示预后不良，治疗后CTC的出现则与肿瘤复发相关。 相比与CTC和ctDNA，外泌体有含量大，性质稳定的优势特点，不仅在早筛早诊、动态监测及预后有较大的应用价值，而且可以用于治疗研究，这是其独有优势，也是CTC和ctDNA目前暂未能够实现的。 癌症早筛站上风口 资本竞逐千亿赛道 随着基础研究与检测技术的不断变革，中国肿瘤早筛市场正蓬勃兴起，但从肿瘤早筛产品的生命周期看，全球各公司肿瘤旱筛产品处于研发阶段或者临床试验阶段相对在早期，行业仍属于早期导入阶段。所以，中国肿瘤早筛市场潜力巨大。根据燃石医学相关数据显示，我国肿瘤早筛市场潜在规模有望从2019年184亿美元增长至2030年的289亿美元，至2025年，市场规模有望突破236亿美元（约合人民币1500亿元）。
庞大的市场吸引了众多国内外企业布局，就国外而言，在癌症早检早筛领域，美国起步更早， Exact Sciences、Guardant Health目前已发展为具有代表性的上市公司；而新锐企业如Grail、Thrive Earlier Detection也逐步显露锋芒，获得大量资本青睐。而从国内看，近年来也已涌现出一批癌症早检早筛领域的新兴企业，除刚刚上市的诺辉健康外，去年登录纳斯达克的燃石医学也将癌症早检作为企业发展重要板块，同时和瑞基因、泛生子、鹍远生物等公司也在积极布局该领域。 投资人也难掩对早筛赛道的“热爱”。根据动脉网统计，2020 年共有16家布局癌症早筛业务的企业完成17笔融资，累积融资约为63亿人民币。值得关注的是，由于国内早筛领域起步较晚，导至国内公司规模普遍不大。目前，国内早筛标杆诺辉健康，目前也只有107亿港币，折合13.72亿美元。距离美股巨头市值，追赶空间巨大。 过去10年，液体活检技术为癌症诊疗开辟了新途径，为肿瘤个性化治疗提供了重要的临床机会。得益于此，肿瘤患者的诊疗情况得到了极大的改善。未来，随着肿瘤液体活检技术的成熟和发展，市场规模也会继续增长。对于中国的公司来说，除了技术实力，商业化能力也至关重要。做出好产品，然后把产品成功销售出去，达成商业闭环，才能在肿瘤早筛这个跑道上赢下漂亮的一局。 国内液体活检企业概览： ctDNA代表企业：
 1、诺辉健康 诺辉健康成立于2015年，是中国首家专注于癌症早筛的生物高科技公司，也是中国癌症筛查市场的先行者和领导者，旨在推进癌症筛查技术的创新，并加速癌症筛查技术在中国的普及。2021年2月18日诺辉健康于香港联交所成功上市，成为“中国癌症早筛第一股”。诺辉健康旗下的两款结直肠癌筛查产品（常卫清®和噗噗管®）均已获得国家药品监督管理局的批准并开始正式商业化。
 2、泛生子
泛生子是全球前沿的癌症精准医疗公司，专注癌症基因组学的研究和应用，提供癌症早期筛查、用药指导、预后监测、肿瘤新药研发服务等覆盖癌症全周期的产品与服务。2019年3月，泛生子与国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院合作完成的、基于细胞游离DNA（cfDNA）和蛋白标志物在乙肝病毒携带者前瞻性队列中进行的肝癌早筛研究成果于《美国科学院院刊（PNAS）》发表。泛生子基于高通量测序（NGS）的肝细胞癌早筛液体活检产品HCCscreen，目前实现在医院市场、政府民生项目、体检机构、“互联网+医疗健康”平台四大商业化路径布局。
3、和瑞基因 和瑞基因于2017年08月17日成立。和瑞基因作为贝瑞基因成员企业，是一家专注肿瘤全病程的基因检测公司，2020年8月，和瑞基因发布了针对高风险人群筛查肝癌的首款肝癌早筛产品—“莱思宁”（WGS多维度变异检测）。前瞻性临床研究表明，该产品能够更早更准确发现肝癌隐患，比传统方法提前6-12个月预警，可为有效临床干预争取宝贵的时间窗口。
4、鹍远生物 自2014年成立以来，鹍远生物一直以攻克癌症早期筛查与诊断为目标，公司基于分子诊断技术开发了一系列肿瘤和遗传疾病的基因检测解决方案。作为甲基化检测技术的引领者和推动者，鹍远生物提供高发癌症的风险评估、早筛早诊、用药指导及术后监测的全周期服务。2020年7月21日， Nature Communications发表了由鹍远基因联合复旦大学泰州健康科学研究院共同合作的研究成果“Non-invasive early detection of cancer four years before conventional diagnosis using a blood test”。
5、燃石医学 燃石医学成立于2014年，公司使命为“用科学守护生命之光”，专注于为肿瘤精准医疗提供具有临床价值的二代基因测序（NGS）。2020年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会上（ESMO ASIA）公布的数据显示，ELSA-seq技术在中国常见六癌种（肺癌、结直肠癌、肝癌、食管癌、胰腺癌和卵巢癌）中的敏感性和特异性分别为80.6%和98.3%，其中结直肠癌的数据对比本研究进一步提升。 循环肿瘤细胞（CTC）代表企业：
1、友芝友 武汉友芝友医疗科技股份有限公司成立于2011年7月，以心血管、肿瘤等重大疾病的个体化诊疗为战略方向，是一家专门从事个体化医学诊断产品研发、生产和销售的高新技术企业。CTCBIOPSY®是一种自动化的CTCs检测设备，通过使用创新工艺的高分子材料微孔滤膜过滤装置，结合先进的机械、电子、流控等技术能快速将外周血中的CTCs从正常血液细胞中分离及富集，并利用专利技术（201210471758.4）进行染色鉴定。
2、格诺生物 格诺生物在上海张江药谷于2010年11月成立，致力于肿瘤诊断技术创新的先行者，专注于打造“液态活检”完整解决方案。旗下涉及多种肿瘤诊断试剂的研发、生产、销售、临床检测服务、肿瘤云数据平台等业务。格诺生物拥有国内当前唯一获得NMPA 批准的III类注册证的CTC富集、分析一体化试剂叶酸受体阳性循环肿瘤细胞（FR+CTC）和“小白盒”— CTC全自动处理系统。
3、华得森生物 华得森CytoSorter循环肿瘤细胞检测系统，技术上采用目前最先进的微流控和免疫捕获技术，在临床上主要用于人外周血中循环肿瘤细胞（CTC）分离富集和鉴定分析。CytoSorterCTC检测服务于临床肿瘤诊疗的全过程，包括：肿瘤筛查、辅助诊断、疗效监测、实时动态监测、预后评估、复发转移监测、个体化用药指导、伴随诊断等，临床应用非常广泛。 外泌体代表企业： 1、思路迪（3D Med） 思路迪生物医药(上海)有限公司（3D Medicines ）是一家进入商业化阶段的专注肿瘤治疗领域的医药公司，秉承“帮助肿瘤患者活得更久更好”的理念，针对肿瘤治疗慢病化的未来趋势，为全球肿瘤患者开发新一代肿瘤治疗药物。10月21日，科技部火炬中心发布了《关于举办全国颠覆性技术创新大赛领域赛的通知》，上海思路迪生物医学科技有限公司入围。 2、展行生物 深圳市展行生物有限公司于2014年创立，专注于分子诊断技术平台的开发，2017年被评为国家高新技术企业，迄今为止，已申请30项国家发明专利。公司产品聚焦microRNA癌症早期筛查及预后监测、心脑血管疾病的筛查、HIV空窗期检测及干细胞治疗等领域。展行生物秉承“知未病，智生活”的理念，致力于成为人类生命健康的守护者。 本文部分内容转载自2022美国癌症研究协会年会壁报、动脉网，文章内容由“MIR医学仪器与试剂”编辑整理，转载请注明来源。 |
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