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【蓝皮书】血细胞分析仪及试剂现状及发展、市场状况

2022-8-5 14:56| 编辑: 归去来兮| 查看: 249| 评论: 0|来源: 全国体外诊断网 CAIVD

摘要: 【蓝皮书】血细胞分析仪及试剂现状及发展、市场状况


编者按

《中国体外诊断产业发展蓝皮书》2019·2020卷(以下简称“蓝皮书”)将按章节陆续在CAIVD微信公众号、体外诊断快讯APP以及知乎等第三方平台不定期连载部分内容,以回馈广大实验医学、体外诊断同仁对协会工作的支持。


自 2015 年首卷公开出版发行以来,蓝皮书系列已逐年连续出版至第五卷,与前几卷相比,本卷更具体地介绍了自新冠疫情发生至今,我国体外诊断行业所面对的挑战与机遇,更突出地展现了国内该领域创新技术产品及各分类产品市场容量。该书主编宋海波教授、姚见儿博士及各位编委们一直努力的致力于推动中国IVD产业的健康发展,本书在编辑过程中得到了全国卫生产业企业管理协会医学检验产业分会各副会长单位和国内知名企业家们的大力支持与合作,在上海科技出版社和Springer-Verlag(施普林格)出版机构的鼎力支持下,得以如期出版发行,该书的英文版也于2021年10月正式出版发行。谨对参与该书编辑、审校等工作的所有同志们表示由衷的谢意!


内容提要


上期我们主要刊登了阴道分泌物检验技术现状及发展、国内部分代表性产品生产企业的热点产品及行业发展趋势等。本期为第三篇第一章第七节《血细胞分析仪及试剂》,血细胞分析是临床三大常规检验之一。传统的检查方法是借助于显微镜人工对血液中的红细胞、白细胞、血小板计数,并对染色后血涂片的白细胞分类,费时费力,检测项目也少,且准确性和结果一致性差。随着血细胞分析仪的面世及技术的发展,以其操作简单、方便、自动化程度高的特点,已经全面用于临床血液分析,成为检验科必备的、最基本的自动化设备。


本节涉及的内容囊括血细胞分析仪器和试剂的研发、生产状况及市场容量、血细胞分析仪器和试剂的研发生产现状及主要血细胞分析厂家产品介绍。本节介绍的血细胞检测技术和方法,包括电阻抗法、光散射法;化学法、化学染色法、荧光染色法等。目前血细胞分析仪器和试剂已经全面实现了国产化,五分类血细胞分析仪和血液分析流水线已经成为中国各级医院的主要装备,三分群血细胞分析仪则主要运用于小型民营医院、私人诊所、乡镇/社区卫生站等小型医疗卫生机构。同时,国产血常规分析行业建立了仪器和试剂完整的上下游产业链,完成了从三分群到五分类再到血液分析流水线的跨越,实现了在顶级三甲医院的规模化突破。


作者


深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司
马光娜、陈庚文、林嘉麟、白灵玉、吴标

迈克生物股份有限公司 
唐勇、余康、杨洋



中国体外诊断产业产品和技术发展及市场状况

第一章

第七节  血细胞分析仪及试剂



一、研发、生产状况及市场容量


(一)

血细胞检测技术和方法


1

血细胞检测技术


血细胞分析仪的主要检测对象为血液中的有形成分,包括红细胞、血小板、白细胞,以及红细胞中的血红蛋白。从检测技术角度,可以分为电阻抗法、光散射法和比色法三大类,每个类别里面又各有不同的细分技术,下面简单阐述。

(1)电阻抗法:电阻抗法基于库尔特原理,即不导电的粒子经过一个两端加载了恒电流电场的小孔时,引起的脉冲幅值变化,与其体积成正比。在具体的实现中,小孔孔径通常介于50~100μm之间,多用红宝石加工,故又称宝石孔。

当有两个以上的粒子同时或者距离很近地通过小孔时,得到的脉冲幅值将失真,因此,控制粒子的单一通过十分关键。在血液中,血细胞的浓度非常高,尤其是红细胞,因此必须先进行大幅度地稀释。由此,发展出两种具体的技术路线,分别为普通阻抗法和鞘流阻抗法。

  • 普通阻抗法:对待测样本施以一个恒定的压力,使其慢速流过宝石孔,样本中的细胞经过小孔时的路径是随机的、不规则的,为确保较低的粒子重叠干扰率,其稀释比例通常高达20000左右。该方法对于数量较多、体积较大的红细胞比较适用,但对于相对数量少、体积小的血小板而言,存在统计量少、脉冲易受干扰等缺点,血小板检测的重复性和准确性均较低。
  • 鞘流阻抗法:利用液路聚焦原理,将样本流的宽度控制到与细胞直径相当的尺度,使得细胞通过宝石孔时,呈直线排列、逐个通过,细胞之间相互无干扰,因此可以获得极高的脉冲信号质量。该方法对样本的稀释比例通常为300~500之间,统计量大,性能优秀,且具有动态侦测系统本底、自动识别干扰物等特色能力,但因为需要建立液路聚焦系统,复杂度和成本显著高于普通阻抗法。

将样本中的红细胞溶解后,剩下的白细胞可以采用电阻抗法进行计数,同时依据体积大小做简单的分群,通常可分为淋巴细胞群、中间细胞群和中性粒细胞群三类。由于白细胞数量较少,仅为红细胞的千分之一左右,因此测量白细胞时可以使用较小的稀释比例、采用普通阻抗法即可。

(2)光散射法:光散射法基于米氏散射原理,即粒子的内部复杂度与其散射光强存在比例关系,该方法首先应用于白细胞检测,可将白细胞划分为淋巴、单核、中性粒、嗜酸、嗜碱五类。

激发光源通常采用单色激光,通过光束整形技术得到一个极窄且能量分布均匀的光斑,照射在光学流动室上。流动室为一内外均为矩形的透明器件,运用液路聚焦技术,使样本液中的细胞逐个通过,在检测区受光斑照射从而产生散射光。散射光的接收使用光电器件转化为电信号,视信号强弱不同可采用光电探测器或者光电倍增管。

光散射法可利用至少两维或以上的信息,从而获得更准确的识别能力。各维度信号构成如下:

  • 体积:较常用的方法为使用1°左右的前向散射光信号,也有使用0°光吸收信号,或者在光学流动室前增加一个小孔、用电阻抗法来获取体积信息。
  • 复杂度:较常用的方法为使用侧向散射信号,可选收集角度较多,例如10~20°左右的中角,40°左右的中高角,或者90°侧向角。也有使用消偏振光信息来反映细胞内容物差异的。
  • 荧光信息:通过加入具有特异性标记能力的染料,进入细胞内部与特定对象结合。在受激光激发后,染料释放出与激发波长不同的、具有特定波长的荧光,然后通过滤光片筛选,用灵敏度较高的光电倍增管将荧光信息检测出来。

(3)比色法:比色法基于朗伯-比尔定理,即目标对象的浓度与其对特定波长光吸收的量成正比,该方法用于血红蛋白的测量,首先使用特定溶血剂溶解红细胞、释放出血红蛋白并形成络化物,经特定波长的光照射后,使用光电传感器探测被吸收的光衰减量。不同的溶血剂所形成的络化物其最大吸收光谱略有不同,通常介于500~550nm之间。

2

血细胞检测方法


血细胞的临床检测与血细胞的试剂处理方法密切相关,血液细胞经过配套试剂的处理后,再应用上述的检测技术(如:鞘流阻抗技术、激光散射技术等),就可以实现计数和白细胞的分类检测。血细胞的检测方法主要分为化学法、化学染色法和荧光染色法。化学法主要应用于三分群血液细胞分析仪和五分类血液细胞分析仪中;化学染色法主要在血细胞形态学检测,如阅片机中应用,也有一部分厂家将化学染色法试剂应用于五分类血液细胞分析仪中;而荧光染色法则主要集中在高端五分类血液细胞分析仪中和流水线搭载的血液细胞分析模块中。


(1)化学法:化学法一般是使用化学试剂对血液细胞进行处理,再结合相应的检测技术,对血细胞实现计数和分类检测。化学法使用的试剂主要有两类,一类是含有表面活性剂的特殊试剂;另一类是维持细胞形态并提供相应的离子环境的稀释液试剂。特殊试剂含有表面活性剂,在检测不同参数时,表现出不同的作用:如检测HGB时,特殊试剂主要是溶解红细胞暴露出血红蛋白;对细胞计数和白细胞分类检测时,特殊试剂主要是对细胞进行差异化处理,改变细胞的致密程度或细胞大小,为检测分类提供相应的物质基础。稀释液试剂可以提供合适的细胞悬浮环境,且维持细胞形态,保障测试过程的稳定可靠。由于化学法的技术门槛相对较低,技术实现难度低,很多国内外厂家都有配套的仪器和试剂,除了知名的国外企业,如希森美康,雅培,贝克曼·库尔特等,国内的迈瑞,帝迈,优利特,蓝韵等企业都有应用此法于三分群溶血剂中,如迈瑞的最新系列仪器BC-20,BC-30S等,及早期产品如BC-2800,BC-3000Plus仪器中也有应用。帝迈的DH31,DH36等,优利特的URIT-2900,URIT-3000Plus等也有应用化学法试剂。化学法应用在五分类血液细胞分析仪中对检测系统有较高的要求,技术开发实现具有一定的难度,但此法的应用也有不少厂家,如优利特的URIT-5510、URIT-5380系列,迈瑞的BC-5000系列,帝迈的DF55,中元汇吉的Z5、Z3系列等应用化学法进行血细胞五分类的计数和分类检测。应用于三分群细胞分析仪中的化学法试剂一般只有一种溶血作用的特殊试剂,而应用在五分类血细胞检测仪中的化学试剂为了达到准确的五分类检测的目的,可能包含一到三种试剂。


(2)化学染色法:化学染色法使用的化学染料能够区分染色不同细胞结构,并且染色沉积后,具有不同的光学特性,血液细胞通过化学染料和特殊试剂的溶血处理,细胞的大小和细胞结构致密程度发生了改变,有了这些不同细胞间的差异化因素,检测系统就可以应用合适的检测技术,实现对血细胞的分类和计数。应用此方法于五分类血液细胞分析仪中,最典型的是迈瑞的中端五分类血细胞分析仪,如BC-5390和BC-5390CRP系列仪器中使用的配套试剂,配套试剂中化学染料通过对血液细胞进行染色和溶血处理,将不同的白细胞亚型进行差异化分类,检测系统就可以利用这些差异化因素进行计数和分类。该方法较为成熟,国产五分类血液细胞分析仪大都采用此方法。


(3)荧光染色法:荧光染色法与上面介绍的两种方法的主要区别是引入了荧光染色试剂。荧光染色试剂是一种可以靶向结合不同细胞或细胞中不同成分的化学物质,且这类物质在受到不同能量光照射激发时,又可以发出相应波长能量的激发光,也就是荧光,通过特殊的检测装置收集荧光的强度和多少,就可以实现对不同细胞的分类检测和计数。血液细胞中,不同的细胞或是大小结构不同(如:白细胞经过含有表面活性剂的特殊试剂处理后,中性粒细胞比淋巴细胞的细胞结构致密程度更大),或者含有不同的细胞成分(如:红细胞与网织红细胞的RNA含量不同),或是某种细胞成分的含量不同(如:异常粒细胞比中性粒细胞含有的DNA更多),荧光染色法恰好利用这些差异和荧光染料靶向结合的特性,实现了更精细的分类检测和计数,如通过特殊染料实现了对髓系增生有提示作用的NRBC的检测;通过荧光信号的强弱实现了异常淋巴细胞的检测等等。例如迈瑞的BC-6000Plus,BC-6800Plus等6系列及BC-7500 CRP的7系列仪器均使用荧光染色法试剂,荧光染料的加入,对白细胞的准确检测和某些异常细胞的计数检测提供了另外的思路,其中M-6FD染液实现了对嗜酸性粒细胞、异常淋巴细胞、未成熟的粒细胞等异常细胞的精确检测,RET通道染液和M-6FN染色液试剂分别实现了对网织红细胞和有核红细胞的分类检测。荧光染色法提高了临床检测的准确性和效率,其技术门槛较高,目前市场上应用此法的厂家较少,除了上面提到的迈瑞的机型外,国内的还有迈克的F 800系列血液细胞分析仪,迪瑞的BF-7200系列血液细胞分析仪,国外的有希森美康的XN等。


(二)

研发生产现状及主要厂家产品介绍


1

国内研发、生产现状


血细胞分析是临床三大常规检验之一。传统的检查方法是借助于显微镜人工对血液中的红细胞、白细胞、血小板计数,并对染色后血涂片的白细胞分类,费时费力,检测项目也少,且准确性和结果一致性差。随着血细胞分析仪(又名血液细胞分析仪、血常规分析仪、血球计数仪、血球仪等)的面世及技术的发展,以其操作简单、方便、自动化程度高的特点,已经全面用于临床血液分析,成为检验科必备的、最基本的自动化设备。目前血细胞分析仪和试剂已经全面实现了国产化,产品涵盖三分群血细胞分析仪,五分类血细胞分析仪,以及连接了推片染色机、形态学分析仪(又名阅片机)、特定蛋白分析仪、糖化血红蛋白分析仪的血液分析流水线,广泛运用于各级医院并担当主力设备,正在加速进行进口替代。

如前所述,血细胞分析仪器和试剂已经全面实现了国产化,五分类血细胞分析仪和血液分析流水线已经成为中国各级医院的主要装备,三分群血细胞分析仪则主要运用于小型民营医院、私人诊所、乡镇/社区卫生站等小型医疗卫生机构。血细胞分析仪器、试剂研发制造行业的集中度很高,虽然目前能够制造五分类血细胞分析仪的生产厂家超过20家,能够制造三分群血常规的生产厂家上百家,但是真正掌握了核心技术,具有创新研发能力,实现了规模化生产的只有包括迈瑞医疗、迈克生物、长春迪瑞、桂林优利特、深圳帝迈等在内的少数几家。

21世纪的头一个十年,血细胞分析领域是进口品牌的天下。“血细胞分析标准化王国”美国贝克曼·库尔特公司和日本希森美康公司你方唱罢我登场,垄断了从五分类血细胞分析仪到血液分析流水线,从二级医院到三级医院的几乎全部市场。国产品牌挑战进口垄断的格局,是从2006年迈瑞医疗推出五分类血细胞分析仪进入到各大三级医院普遍使用,并不断升级完善开始的。而真正打破进口品牌对中国市场的垄断,始于21世纪的第二个十年。迈瑞医疗自主研发出采用三维核酸荧光染色技术,具有白细胞五分类、网织红细胞、有核红细胞检测的6系高端血细胞分析仪,并进一步推出了8系列血液分析流水线;桂林优利特消化吸收四角度激光散射五分类技术开发出5系列五分类血细胞分析仪;深圳帝迈通过细胞化学法五分类技术的扩散掌握了五分类血液分析技术,并将CRP分析功能整合到血细胞分析仪中,推出了D系列五分类CRP一体机;浙江省嘉善县加斯戴克公司通过自主研发开发出采用核酸荧光染色技术的5系列五分类血细胞分析仪(该公司在2015年被迈克生物并购,成为迈克五分类血细胞分析仪的技术来源);等等。

在这个阶段,国产血常规分析行业建立了仪器和试剂完整的上下游产业链,完成了从三分群到五分类再到血液分析流水线的跨越,实现了在顶级三甲医院的规模化突破。2020年,第三个十年的第一年,中国血细胞分析仪的产能超过6万台(套),其中在国内市场装机超过3万台(套),“出海装机”超过一半;进口品牌在中国市场的装机台数占比,从10年前数量和质量的绝对优势,到2020年只有不到20%,充分反映了中国公司在血细胞分析仪器、试剂的研发和生产上取得的巨大成就。


2

国内主要厂家、产品及检测原理介绍


(1) 迈瑞医疗:深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司(以下简称“迈瑞”)成立于1991年,是一家全球领先的医疗设备供应商,现在是国内规模最大的IVD研发制造生产厂商,覆盖八大细分业务。迈瑞1998年推出第一台准三分群,2006年生产出中国第一台五分类血球BC-5500,打开了五分类血细胞分析仪的国产化时代;2011年再次引领中国血细胞分析仪发展道路,推出了具有网织红细胞、有核红细胞等测量功能的BC-6800全自动血细胞分析仪,如图 1所示。该产品采用鞘流阻抗法、激光散射结合荧光染色的多维分析技术进行细胞计数、分类,采用比色法进行血红蛋白测定;2013年推出BC-6900全自动血常规和体液分析仪,可测量脑脊液、胸腔积液和腹腔积液中红细胞、白细胞、有核细胞数目,并可以细分单个核细胞、多个核细胞数目和比例,从此BC-6800/6900奠定了迈瑞高端血球仪的技术基础。

图 1 迈瑞BC-6800全自动血液细胞分析仪

2014年迈瑞推出我国首套自主研发的血液分析流水线CAL 8000,见图 2。该分析系统几经迭代,目前可搭载血细胞分析仪、全自动推片染色机、全自动特定蛋白分析仪、糖化血红蛋白分析仪、全自动细胞形态学分析仪,并可根据科室未来发展的需求,灵活增加模块,最高可实现1000测试每小时的血常规样本。历经十几年,我国血细胞分析仪的发展,终于达到国际同行的高度水平并向领先超越的方向逐步迈进。深入洞察用户需求,为了解决实际工作中的难点及痛点,2015年迈瑞推出血常规+CRP一体机BC-5390CRP,一次检测两个结果,大大优化血常规检测流程。

图 2 迈瑞太行CAL 8000血液分析流水线

前进的脚步从未停止,2017年迈瑞上市了具备聚集血小板解聚功能,红细胞九分图以及分析速度达200测试每小时的全球最高速的血细胞分析仪BC-6800Plus,代表着中国在血细胞分析技术领域已经开始反超。在深入临床一线了解客户需求后,2020年迈瑞在五分类+CRP一体机的基础上相继推出了具有中国特色的,全球第一台具备微量末梢血全自动进样检测功能的五分类+CRP/SAA一体机BC-7500 CRP/BC-7500 CS,如图 3所示,以及第一条具备微量末梢血全自动进样检测功能的血细胞分析流水线CAL 7000,解决了微量末梢血五分类、CRP需手动操作、无法批量作业的问题,极大提高了检验科微量末梢血检测的效率,改善了实验室的检测流程。

图 3 迈瑞BC-7500 CRP与BC-7500 CS全自动血液细胞分析仪

中国第一台能连接到血液分析流水线的全自动细胞形态学分析仪MC-80开启了血液细胞分析实现自动化镜检的新纪元(见图4)。MC-80通过多景深融合技术、磐石超稳防抖系统、边缘尾部扫描等技术实现了三大核心突破:1、清晰的图像质量,与镜下效果一致;2、实现根据血常规结果,自动调整阅片模式;3、阅片60T/H,速度大大提升,保证了血常规样本的TAT。迈瑞MC-80的出现不仅打破了多年来进口品牌在自动化阅片上的技术垄断,更是让高端的医疗设备能够在中国广大的医疗机构中普及应用,助力提升中国外周血细胞形态学自动化分析水平。由迈瑞7系高端血球连接推片染色机SC-120及全自动细胞形态学分析仪MC-80的血液分析流水新CAL 7000,见图 5,更是为广大医疗机构提供更多解决方案,助力中国血常规检测领域快速发展。


图 4 迈瑞全自动细胞形态学分析仪MC-80

图 5 迈瑞CAL 7000柜式血液分析流水线

(2)迈克生物:迈克生物股份有限公司(下称迈克生物)始创于1994年,从三分群用全血质控品进入血细胞分析领域,到现在产品已经覆盖血细胞分析的仪器、试剂、质控品、校准品,完整分析系统可以满足不同实验室的用户需求。迈克生物陆续推出了开放系统的多水平全血质控品和配套迈克生物5系和8系血细胞分析仪的多水平质控品和校准品,涵盖全血细胞计数、白细胞五分类、网织红细胞、荧光血小板等项目。
2017年迈克生物推出5系全自动血细胞分析仪,包括F 560和F 580两个型号。仪器采用先进的核酸荧光染色技术,通过对细胞粒子的前向散射光、侧向散射光、侧向荧光信号进行分析,实现了白细胞五分类。该产品一经推出,装机量实现了高速增长,血细胞分析成为自产产品的第三大板块。

2019年,迈克生物推出8系全自动血细胞分析仪,包含F 800、F 810、F 880三个型号。8系产品,见图 6,采用模块化设计思路突出高自由度组合拼接,在经典核酸荧光染色技术上进行了通道增加和优化升级,实现有核红细胞、白细胞总数计数、白细胞分类、网织红细胞、荧光血小板和异常细胞全核酸荧光检测。仪器还具备全血模式、低值白细胞模式、预稀释模式和体液模式等多种特殊检测模式,进一步满足用户对于特殊样本的检测需求。同时,在仪器稳定性和操作体验感上也有了大幅的改善和提升,例如配套染色液采用了RFID芯片识别,即插即用,相较上一代产品,既能防止误用,操作也更加便捷快速。

图 6 迈克单机F810和F880全自动血液细胞分析仪


血细胞分析仪器及试剂产品在我国发展较早,为医院常规诊断检测项目,设备和试剂早已实现国产化,并已基本达到国际品牌同期水平。2020年国内市场规模达42亿元(出厂价税后统计),约占全球市场规模的20%。预计到2024年,国内市场规模将达58亿元(出厂价税后统计),年复合增长率约8%。


内容未完待续,后续小结内容包括国内主要血细胞分析试剂创新产品及未来发展方向。随着人们生活水平的提高、健康意识的增强,对疾病的预测、预防、治疗和监测有了更全面深入的认识和提升,临床检验的工作强度也快速增加,为顺应这一发展,一代接一代更加高速、便捷、智能的产品不断推陈出新,血细胞分析仪及试剂也将随之有新的发展趋势。


摘自《中国体外诊断产业发展蓝皮书》(2019-2020年卷)

供稿:甜宝 | 编辑:Charlotte | 校对:Miley | 责编:木霖森



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