喜大普奔，LDT身份合法化？基因检测行业A股IPO曙光初现！
2021-3-18 10:58|
编辑: 归去来兮|
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评论: 0|来源: 资本律法实务 | 作者：李晓丽律师团队
摘要: 关键词：网传、暂无官方版本（本意非标题党，小编误删“若新规为真”）昨日中午时分，各大公众号纷纷网传最新修订的《医疗器械监督管理条例》，啧啧，红头文件，作为持续关注并深耕基因检测行业的专业律师，为之一振 ...
（本意非标题党，小编误删“若新规为真”）昨日中午时分，各大公众号纷纷网传最新修订的《医疗器械监督管理条例》，啧啧，红头文件，作为持续关注并深耕基因检测行业的专业律师，为之一振同时赶紧搜国务院官网、律商网、百度等确认来源真实性，虽然官方渠道目前无一证实，但希望总是要有的！ 美国临床病理学会（ASCP）和临床实验室改进咨询委员会对实验室自制试剂（Laboratory developed test，LDT）有明确的定义，即：实验室内部研发、验证和使用，采用生物化学、细胞遗传学、分子生物学试验方法，以诊断为目的，分析DNA、RNA、线粒体、蛋白组和代谢组疾病等生物标志物的体外诊断项目，仅能在研发的实验室使用，可使用购买或者自制的试剂，但不能销售给其他实验室、医院或医生。最新修订的《医疗器械监督管理条例》第53条强调（1）国内尚无同品种产品上市的体外诊断试剂，（2）符合条件的医疗机构，（3）根据本单位的临床需要，可以自行研制，在执业医师指导下在本单位内使用（即“三自”：基于自身需求自行研制内部自行使用））。综上，我们理解临床性、自研自验自用、不外销三大特征为中美关于LDT属性的共识，同时新条例还强调了（1）适用前提为国内尚无同品种产品上市的体外诊断试剂，（2）只有符合条件的医疗机构才能做；（3）必须有执业医师指导。美国监管规则是否有类似规范暂未考证，但就字面理解而言，如何执行还存在诸多不确定性。 若这个修改版条例为真，第53条关于LDT合法身份的原则性规定，可谓对坚守纯内资架构和心系A股的基因检测企业的莫大回报！这么多年坚守纯内资架构一方面是对于外资禁止类行业属性的敬畏，也源于对人遗监管规则的合规意识（当然人遗19年条例发布后，外方单位范围适度放松为外资实际控制，基因检测企业稍有外资成分并不必然成为人遗申报方面的困扰），但业务合规性的问题却一直无解。这种无解的状况造成优秀企业舍近求远，域外上市，墙内开花却是墙外香，国内资本市场几无除NIPT外的临床基因检测类企业上市（我们团队服务的华大基因作为A股首家基因检测类IPO公司，主要收入构成系NIPT，在此之后几无同行业上市公司，目前已注册的诺禾致源主营偏科研类，不受基因检测临床监管政策制约），另外因VIE架构是否突破了外资监管的红线，也面临巨大的合规风险。且因基因检测行业本身涉及人类遗传资源，关乎公众健康、国家安全和社会公共利益，虽然外资开放力度不断加大、负面清单越改越少是目前大背景，但涉及人类基因诊断与治疗技术开发和应用的却一直是外商投资禁止类产业。假设739号令为真，LDT身份合法化真可谓阳春三月的一股暖暖和煦的清风，滋润了临床基因检测类企业期盼已久的拳拳之心！ 根据现行A股IPO要求，报告期内发行人业务经营合法合规属于IPO实质条件之一，即“发行人生产经营符合法律、行政法规的规定，符合国家产业政策”，同时要求报告期内不存在重大违法违规行为，且业务主管部门无违规证明也属于例牌必备文件。从过往IPO服务经验看，报告期内存在少量灰色业务并不必然成为IPO实质障碍，当然行业、企业、国家其时大政方针等个性化因素都会影响对具体企业IPO时机适格性的综合判断。单就目前新条例53条出台后对基因检测行业业务合规性及IPO的影响而言，我们看法如下：- 基因检测行业主营范围可主要分为消费类、科研类和临床类，科研类本身不受限，纯消费类例如祖源检测等本身不受限，但因目前业内不乏打擦边球的，以消费类之名行临床类之实，这类要看实质；临床类业务要分情况；
- 临床类可分为产品类（IVD）及服务类，若是产品类（走医疗器械常规报证路线），新规前后并无变化，若按产品卖，有证是底线；但因基因检测产品本身特性，报证天生具有滞后性，且大Panal报证周期又长又难，业务合规了，诊疗就耽误了；若是服务类，也看服务形式；若是纯粹医疗机构自研自验自用不外销，这类业务的合规性目前有了53条，也算是有了合规的基础，当然还要满足其他细则要求；但若是共建，例如联合实验室等模式，还要厘清关系，看检测报告出具主体，试剂研、验、用的权责方等等，即在届时细则的基础上规范各种共建模式；
- 就目前有较明确IPO时间规划（例如2021已为报告期）的临床服务类基因检测机构而言，守住几个底线，（1）不卖无证产品（相应也是LDT纯自用，不外卖）；（2）LDT满足国内尚无同品种产品上市的要求（当然何为同品种，还需监管明确），（3）自身作为临床基因监测机构该有的证或认证需齐备（例如医疗机构执业许可证、临床基因扩增检验实验室、室间质评合格等），未来细则明确后尽快符合细则要求。
- 还需监管明确的几个小问题：（1）LDT自研自验不代表啥事都自己来，我们理解这条重在强调研发及验证行为的发起方和权责主体，而非禁止不能采取委外或联合研发等方式；（2）自用不外销为LDT属性的共识之一，但卖给同一控制下企业或子公司等，算不算违反规定？（3）LDT适用前提为国内尚无同品种产品上市的体外诊断试剂，何为同品种？（4）医疗机构需符合哪些具体条件？（5）必须有执业医师指导如何理解？是在研制阶段还是使用阶段还是都包括？执业医师是外部还是可以为内部人员？（6）对于新规施行前或者细则出台前的行为，是限期整改过往不究还是惩前毖后清白做人？
就对A股IPO影响而言，（1）我们理解53条从法律法规层面首次赋予了LDT模式合法的身份，对于从事临床基因检测的企业而言，从事相关业务具备了合规基础；（2）鉴于具体管理细则尚待药监局会同卫健委联合制定发布，我们理解报告期内该等细则出台且公司符合该等细则要求后方可考虑IPO申报，注意是报告期内公司即需符合该等细则的合规要求而非申报前（基准日后到申报通常会有4-6个月的间隔）；（3）至于报告期如何规划的问题，原则上IPO报告期内持续合规，而非最后一年或者申报时合规，故而按照新规2021年6月1日生效实施的节奏，2022年为报告期第一年最为保险；但如此振奋的好消息势必骚动了很多企业（PE）的小心脏，何况今年十四五不也把基因及生物技术列为战略性科技攻关和新兴产业，如此天时地利，步子更大些，明年或者后年就报行不行？IPO申报是一个综合考虑，有很多需要合规的要求，但就LDT合规而言，若今年年内细则可出台且公司年内就符合该等细则要求，业务主管部门可以开具报告期内无违规证明，报告期内公司各项证或认证都高于法规（除了LDT合规问题）高于同行或同行TOP，从来没出过医疗事故或重大舆论风险，这事，也不是完全不可能，可试可沟通。 #刚搜了下，官网还没发布，希望不是空欢喜一场#
1. 国家卫生计生委个体化医学检测技术专家委员会制定的《测序技术的个体化医学检测应用技术指南（试行）》中，明确提出目前已经用于临床检测的基因测序项目绝大多数都属于实验室自主研发项目 （laboratory developed tests，LDT），因此，为了确保所获得的序列和结果分析能够用于指导临床决策，需要对测序的全过程，包括样品处理、检测步骤和数据解读等诸多方面进行标准化。该指南明确提及NGS技术在临床应用准入的监管工作，将主要采用实验室能力评估与准入机制，即通过对符合条件的实验室进行认证和监督，经过认证合格的实验室所可以将自主开发的检测项目（LDT）用于临床检测。
2. 2016年2月25日原国家卫计委发布《关于临床检验项目管理有关问题的通知》（国卫办医函〔2016〕167号），指出医疗机构要建立和完善临床检验项目管理制度，加强临床检验项目管理；对于未列入《医疗机构临床检验项目目录（2013年版）》，但临床意义明确、特异性和敏感性较好、价格效益合理的临床检验项目，应当及时论证，满足临床需求。该通知一定程度上相当于原则性为临床实验室自建项目开启“绿色通道”，旨在提高优质临床检验项目尽快得到应用的效率，但尚待监管明确有关LDT具体的审核流程和要求。【延伸阅读二：国家药品监督管理局2020年9月2日《对十三届全国人大三次会议第8110号建议的答复》国药监建[2020]27号】 您提出的关于完善创新产品上市应用体制机制打通科技成果转化应用最后一公里的建议收悉，我局会同国家卫生健康委答复如下： 一、我国体外诊断领域发展的情况 从我国体外诊断领域发展情况来看，有针对医疗机构自行研制试剂出台相关监管政策的需求。近年来，包括核酸检测、基因检测、蛋白和多肽检测等在内的临床检验技术发展迅猛，新技术、新项目、新方法层出不穷，给我国体外诊断试剂监管领域带来严峻的挑战。检测项目的多样性、个体检测的差异性、操作方法的复杂性，造成一些新技术、新项目无法第一时间在临床获得应用，不利于临床实验技术的创新和发展。 临床上采用实验室自建方法开展检测确有需求，这主要因为：一是有相当一部分临床疾病属于少见或罕见疾病，如诸多的单基因遗传病、罕见肿瘤及其他疾病，因为涉及的患者人群少，诊断试剂临床研究很难完成，企业也很难从中获利，因此，很少有经过注册的商品试剂盒供临床疾病诊断治疗使用；二是医学研究日新月异，临床诊疗指南不断更新，检测指标不断出现，加之精准医学概念和高通量基因测序技术的出现，使得基因突变检测趋向多基因（数十到数百），很难有商品试剂盒及时应用。为满足临床需求，迫切需要从法律法规层面、明确医疗机构可以自制试剂。 二、国外实验室自制体外诊断试剂的情况 美国、欧盟、澳大利亚均有区别于商品化体外诊断试剂的实验室自制试剂（In-house test）管理的规定。美国临床病理学会和临床实验室改进咨询委员会对实验室自制试剂（Laboratory developed test，LDT）有明确的定义，即：实验室内部研发、验证和使用，采用生物化学、细胞遗传学、分子生物学试验方法，以诊断为目的，分析DNA、RNA、线粒体、蛋白组和代谢组疾病等生物标志物的体外诊断项目，仅能在研发的实验室使用，可使用购买或者自制的试剂，但不能销售给其他实验室、医院或医生。根据美国临床医学实验室改进修正案（CLIA’88），美国对传统实验室自制试剂采取由医学实验室自我管理的模式，其产品的质量由医学实验室负责。执行CLIA法案的主要机构是美国卫生及公共服务部（HHS）下属的医疗保障服务中心（CMS），CMS为经认可的医学实验室颁发CLIA证书，开展相关临床检验项目，而不需要经过美国食品药品监管局（FDA）批准。CLIA法案主要根据实验室执行试验操作的复杂程度将试验项目分为豁免、中等复杂和高度复杂项目。实验室进行的试验操作越复杂，CLIA法案对其实验室内部质量控制的要求也越严格。近年来，随着LDT项目逐渐向基因检测领域扩展，潜在风险与日俱增。基于此，FDA于2014年发布了《LDT监督管理框架草案》，拟对LDT产品参考现行体外诊断试剂管理规范进行监管。但该草案引起了相关行业组织和临床的强烈反对，质疑FDA对于LDT的管辖权。截止目前，该草案尚未正式发布。 欧盟最新体外诊断试剂法规（IVDR）规定，对于临床急需且无已上市同性能产品的，医疗机构的实验室可以自制试剂，豁免IVDR中的部分要求。 三、下一步的打算 综合国内现状和国外的情况，为了鼓励新技术的临床应用，又保证患者权益。我们认为对于发展日新月异的体外诊断试剂产品，应增加通过认可实验室能力的途径，使得新技术、新方法、新项目在一定范围内获得应用，这样一方面可以满足临床使用新技术需求，另一方面也可以促进创新产品的开发应用。《医疗器械监督管理条例》修订工作正在进行中，我们已经建议在条例中增加相关表述，明确国内尚无同品种产品上市的体外诊断试剂，医疗机构可以自行研制并在本机构使用。条例发布后，国家药监局将积极与卫健委就如何落实条例要求，沟通协调，完善相关顶层政策设计和管理，满足临床检测需求。
【延伸阅读三：LDT发展史及中美现状丨如何规范化实验室自建检测方法】
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