LDT发展史及中美现状丨如何规范化实验室自建检测方法（一）

美国临床病理学会(American Society for Clinical Pathologists，ASCP)将LDT定义为：是在实验室内部研发、验证和使用的检测方法。只能在研发实验室内部使用，不需要通过FDA认证，也不可以作为商品出售给其他医学检验实验室、医院及个人。经过FDA批准的商业化试剂或检测系统做了任何方式的修改，也被认为是LDTs，须遵循适用于LDTs的管理规则。

在临床实验诊断发展过程中，LDTs既是源头，也是不断革新的推动力。

美国社区学院协会调查发现，44%的实验室持此观点。最初的LDTs是比较简单、容易理解和执行、低风险的检验项目，不需经过卫生监管部门批准，包括显微镜检查、血沉、血液交叉配血等，可由实验室内部人员自行建立并实行可。1988年美国国会通过了临床实验室改进修正法案(Clinical Laboratory Improvement Amendments，CLIA)，CLIA出于给患者提供更专业更及时检测结果的目的，明确允许临床实验室按照CLIA要求，发展实验室内部的LDTs， 或俢正FDA批准过的临床试验。在CLIA的保护下，LDTs得到了长足的发展和进步。

我国的LDTs发展与国外有类似之处。在20世纪80年代末PCR技术广泛使用后，由于缺乏相应的监管，导至其经历了一个无序发展阶段。为此国家卫生部不得不对采用PCR技术进行分子诊断的实验室和从事分子诊断的实验人员实行严格的准入和定期核查，并要求使用的试剂和设备都必须经过国家食品药品监督管理局(National Medical Products Administration, NMPA) 许可。近年来因临床需要，以分子病理、遗传性疾病分子诊断和流式细胞术检测等为代表的LDTs在各临床实验室陆续开展并得到了一定的发展。

美国LDT先进检测方法的代表如新的分子诊断检测技术以及质谱分析技术等，国内仅有少数临床医学检验实验室开展，并且大多仅作为临床研究，无法满足临床诊疗日趋增长的个体化与精准化的需求。检验技术现已步入了分子技术时代。国外检测机构如美国LabCorp、德国SYNLAB开展的实验室检测项目已多达5000多项，而目前我国大多数三级甲等医院开展的检验项目在500项左右。从分子技术角度看，国外检测项目达到2000多项，而中国仅为145项左右（数据来源于《医疗机构临床检验目录（2013年版）》）。

上海市临检中心曾对全市二级甲等及以上医疗机构和独立实验室及社会办医院共115家机构开展临床实验室白建检测方法的现况进行了问卷调查，仅有19家医疗机构表示开展临床实验室自建检测且反馈了开展临床实验室白建检测的情况，其中三级医疗机构16家、二级医疗机构1家、其他医疗机构2家。反馈的临床实验室自建检测方法中使用分子诊断技术的占73.55%，使用流式细胞技术的占4.35%，使用质谱技术的占20.65%，使用其他技术的占3.98%（部分检测方法需要同时涉及多项技术）。根据医疗机构的反馈进行现场调查，经确认全市开展临床实验室自建检测方法的项目数达到302项次，年检测量为823135例。

与国外造成检测项目数差距的主要原因是我国在临床实验室自建检测方法开展方面处于受限制状态。受限制的原因是临床实验室自建检测方法的过程可能涉及自行配制部分试剂和自行开发设备属试剂和设备没有取得药品监督管理部门批准，而根据国家法规和规章，临床实验室开展检测项目的试剂和设备需要取得批准。因此，临床实验室自建检测方法因法规和政策的限制尚不能正常实施。

部分相关法规政策见下表▼

对于我国临床医学检验实验室而言，发展的需求远重于监管需求。从具体的检测技术层面上看，同一项目的质谱检测也很难使用标准化的固定配方的商品化检测试剂盒，分子检测项目也存在类似情况。从可行性层面看，分子检测、质谱等这些新项目新技术临床应用数量相对较少，而各项目的技术特异性相对较高，IVD厂商从经济效益考虑， 难以主动积极的投入资金研发相应的商品化试剂。因此，这些新技术新项目以LDT的形式开始得到应用是发展过程中的必经阶段。单纯强调必须采用得到批准的商品化检测试剂（方法）将阻碍这些新技术新项目的临床应用，从而将影响对疾病发生发展的进一步深入认识和理解，影响临床医学科学的进一步向前发展。

1.由食品、药品和化妆品法案管理的体外诊断产品（invitro diagnostic device，IVD）；

2.分析物特定检测试剂（analyte specific reagents，ASR），由IVD生产商提供，没有通过FDA和监管部门的批准；

3.只用于临床医学检验实验室 的LDT满足美国临床医学检验实验室改进修正案（Clinical Laboratory Improvement Amendments，CLIA）要求的临床医学检验实验室开展LDT，美国多年来一直采用自我管理的模式。

但随着分子诊断、质谱等高新检测技术临床应用的日益普及，LDT内涵已发生了巨大改变。FDA意识到LDT检测结果的错误或不正确的结果解读将导至错误的临床决策，给患者带来巨大的风险。20世纪90年代末，FDA已开始考虑如何适当地监管 LDT，虽然多年来遭到来 自相关学术团体和专业人员、生物科技公司、甚至美国国会等的多方反对意见，FDA仍于2014年7月发布了监管 LDT的框架指南 （草案） （Framework for Regulatory Oversight of Laboratory Developed Tests），随后又于 2015年 2月发布了专门针对新一代测序 技术（next generation sequencing，NGS）的监管草案。2017年，FDA发布了关于LDT和诊断准确性以及创新法案（DAIA）草案的讨论文件。2018年8月，FDA发布了技术协助TA文件。

美国检验相关学术团体和专业人员、生物科技公司、甚至美国国会等对FDA的监管方式提出了一些反对意见，比如质疑FDA监管LDT的法定资格，担忧FDA监管LDT将消耗巨大公共资源；FDA监管LDT会阻碍具有重大价值的新检测项目的开展，或迫使临床医学检验实验室向制造商的角色转换，甚至导至部分LDT被个别商业化医学检验实验室垄断；FDA传统监管模式所要求的上市前完成分析性能验证及临床验证不适用于基于NGS等技术的基因组检测LDT；IVCTs（体外临床检测项目）应该有自己独立的监管流程，而不是作为医疗器械进行监管等。

过度的监管必然阻碍新技术的迭代和发展，以及创新性项目的开展，过于宽松的监管又会导至医疗事故的发生和增加医患矛盾。所以，监管适度是极其困难和复杂的，需要长时间的探索、实践和反复完善。