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一年亏损3亿,市值80亿,单分子免疫公司Quanterix产品线深度解析

2020-8-16 12:15| 编辑: 归去来兮| 查看: 5852| 评论: 0|来源: 医业观察 | 作者:官志超

摘要: 单分子检测技术由于其卓越的检测灵敏度优势,被认为是下一代生物标志物检测技术。然而,在过去的十年里,无论是以Bio-Rad、Thermo为首的数字PCR技术还是以Quanterix为首的单分子免疫检测技术在市场化的过程中,都处 ...


单分子检测技术由于其卓越的检测灵敏度优势,被认为是下一代生物标志物检测技术。然而,在过去的十年里,无论是以Bio-Rad、Thermo为首的数字PCR技术还是以Quanterix为首的单分子免疫检测技术在市场化的过程中,都处于进退维谷的处境。单分子检测技术究竟是神挡杀神的赫拉克勒斯之弓,还是高悬于生物标志物检测技术发展路途上的达摩克利斯之剑?


      在上一篇《成立16年,烧光16亿融资,Singulex一夜间倒闭,单分子免疫检测未来在何处?》中,笔者官志超从产品研发、市场需求的角度讨论了单分子免疫检测技术市场化的可能性,并对单分子免疫检测技术商业模式做了初步探讨。本文中,笔者官志超将继续分享个人对单分子免疫检测技术商业化之路的一些思考。


一、        科研市场独树一帜——Quanterix的产品线分析




Quanterix产品线发展历程


美国Quanterix公司成立于2007年。Quanterix创始之初即带着无可比拟的光环——核心技术来自哈佛大学技术团队,技术创始人David Walt是美国工程院、医学院两院院士,同时也是Illumina的科学创始人。2010年Quanterix的核心技术DigitalELISA(依此开发出了SiMoA技术平台)相关研究发表于NatureBiotechnology(https://doi.org/10.1038/nbt.1641,被引1055次),受到科研和临床领域的广泛关注。


Digital ELISA可以认为是一种Digital PCR技术路径向免疫检测领域的衍生,同样使用油包水液滴进行单分子物理隔离,同样使用某种信号放大方法。然而由于酶催化反应是线性放大而非指数扩增,Digital ELISA必须使用尺寸远小于Digital PCR所使用的液滴进行单分子信号放大产物的富集以提高局部信噪比,降低光学系统精密度需求。该技术路径决定了Digital ELISA在商品化过程中必须克服极为严苛的成本与工艺问题,以形成尺寸可控的均匀排布的单分散液滴阵列。


2014年,经过近长达7年的研发,Quanterix正式推出第一代全自动单分子免疫检测仪HD-1。HD-1尺寸为135*60*160 cm,兼容96孔板或离心管上样,可同时载入288个样本,但是受限于芯片系统的单位时间占用,每小时仅能分析68样本(未包含反应时间),一天8小时测试样本数不超过300。HD-1由于是全自动单分子免疫检测平台,体积巨大价格高昂,更适合检测需求量较大的药厂、检测中心、科研单位的设备平台使用。


2015年,冷泉港生物科技股份有限公司获得Quanterix授权,成为大中华地区的独家代理商全面负责Simoa HD-1全自动数字式单分子免疫阵列检测技术平台的销售和技术支持工作。然而受限于HD-1上市初期的稳定性问题以及代理商销售推广能力,HD-1在国内并未得到有效推广。


2018年,针对检测自动化和检测通量需求更低,且对成本较为敏感的科研实验室,Quanterix推出了半自动检测系统SR-X。SR-X可自动对反应后载入设备的多孔板样本完成芯片载入和数据采集分析。与HD-1相比,SR-X设备体积小,价格较低,且由于免疫反应过程完全在设备外进行,使用者可根据自身需求进行试剂成分、反应流程的开放式研发和优化,特别适合于前沿科研、创新药、临床科研的应用场景。同年,杭州纽蓝科技有限公司获得Quanterix授权,成为国内总代,通过线下推广、学术会议组织等多种形式,在国内大力推广单分子免疫检测技术概念。




HD-1与HD-X性能比较(引用自官方公开资料)


2019年,Quanterix在设备产品线方面作出重大改变。一方面推出HD-1的升级版本HD-X。与HD-1相比,HD-X优化了磁珠载入系统,具有更好的稳定性并可以支持更多重数的多指标检测。然而对于追求极致灵敏度的单分子免疫检测技术而言,额外提升检测指标重数会指数级提高试剂盒研发难度,由于不同项目之间抗体存在一定程度的非特异性,也会导至多重试剂盒需要牺牲一定程度的灵敏度,是一把双刃剑。


另一方面,考虑到主要客户群体在多重指标检测的需求,该年Quanterix并购持有多重检测技术平台的Aushon BioSystems公司,推出更适合于多重检测的SP-X平台。SP-X的整体检测策略已经与Quanterix的单分子核心技术SiMoA无关,而是采取了类似MSD(Meso Scale Discovery)的微阵列的形式,在多孔板的孔内打印吸附或偶联有针对不同指标的特异性捕获抗体,实现更高重数的多指标检测,可以简单认为是MSD核心技术的荧光解决方案。SP-X的推出可以认为是Quanterix公司在业务拓展能力上具有极高的灵活程度,也可以认为是在一定程度上反映出SiMoA技术在市场适应能力层面存在短板——即市场需要的不仅仅是灵敏


与SP-X同步推出的,是用于微阵列打印的2470 Arrayer,用于配合SP-X及蛋白芯片微阵列打印生产。同年,杭州纽蓝在国内市场销售取得快速发展,至2019年末,Quanterix设备在国内装机量已超过35台。(至2020年年中预计已超过50台)



MSD多重电化学发光技术原理示意图(引用自官方公开资料)


      根据2020年Quanterix公司在J.P.Morgan大会发布的公开信息来看,截止2019年末,Quanterix全球范围内的装机量HD-X/HD-1 258台,SR-X 118台,SP-X 13台,在单分子免疫检测市场完全一家独大。根据Quanterix公布的财报,2019年全年销售收入5673.40万美元,同比增长50.76%,其中设备销售与服务约各占1/4,试剂耗材销售占1/2。与此同时,Quanterix于2019年净亏损4079.60万美元,亏损额度同比增长29.36%。尽管亏损额度日益扩大,考虑到技术层面的价值和漂亮的销售增长数据,截至2020年8月14日,Quanterix自17年上市后市值已增长到11.3亿美元。


二、        并购与授权——Quanterix的产业布局


Quanterix于2017年上市,根据公开信息,目前为止Quanterix涉及两起并购事件。


2018年1月30日,完成对Aushon BioSystems的收购(价格未公开)。通过Aushon Biosystem的并购,Quanterix获得Aushon BioSystems公司的高敏多指标检测技术平台Cirascan(即后来的SP-X);获得一个Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) certified laboratory,为药厂提供服务;以及最重要的是获得超过200种试剂盒清单,其中包括多种多指标试剂盒。


2019年Q3末,以$22.5 million的价格完成对瑞典公司UmanDiagnostics的收购。UmanDiagnostics是目前全球最优质的NF-L抗体供应商之一,Quanterix通过对UmanDiagnostics的并购以巩固其在NF-L以及相关的阿尔茨海默症以及神经科学领域的垄断地位。


Quanterix的授权主要有两次。


2012年9月,Quanterix将SiMoA技术在临床诊断市场授权(unrestricted rights)给bioMérieux,企图通过与bioMérieux的深度合作推进临床市场(bioMérieux是Quanterix早期的重要产业投资方)。该授权在2018年Q3 Quanterix以$1.3M终止。


2019年Q3,Quanterix将NF-L抗体授权给SIEMENS使用,以推进NF-L在临床层面的应用(并非由Quanterix独立注册)。


三、        临床市场缺失——Quanterix的跛足之痛


临床诊断市场需要的不只是灵敏。更灵敏,更快,更准,更低成本,四个“更”可以认为是所有检测技术发展的极致方向,然而落实到具体临床应用场景下,市场需求往往比这复杂的多。一个成熟的检测技术通常需要在四个方面权衡取其所长,避其所短,以满足产品的应用场景规划。




      Cobas e601是罗氏诊断十年前推出的经典全自动免疫诊断模块,至今活跃在各个层级的检验科室,作为临床级免疫诊断设备具有非常好的代表性。我们以其作为参考与HD-X进行关键参数的比对,来思考HD-X与临床需求的差距。从对比表格中可以发现,除了在检测灵下限与检测动态范围两个指标上HD-X占有优势外,在单个样本检测时间、上样方式、检测通量、CV值控制、定标方式等涉及到用户体验的关键性能指标上,HD-X完败。下面对各个指标进行详细分析:


(1)   检测下限:临床应用是一个相对保守的应用场景,对于检测灵敏度通常持有点到为止的态度,检测灵敏度够用,确保cut-off值附近不会由于灵敏度不足导至偏差过大出现诊断灰区宽的问题即可。同时对于目前临床上大量使用的生物标志物而言,化学发光技术是其性能验证的天花板,因此这些标志物能够在临床上使用,都是以化学发光技术的灵敏度够用为前提的。对于这些生物标志物,单分子免疫检测技术相比于化学发光技术过剩的检测灵敏度反而会由于冗余数据造成不必要的诊断烦恼,雅培超敏肌钙蛋白在部分临床场景下受到临床医生排斥也是因为这个原因。


因此对于HD-X而言,凭借超高的检测灵敏度去与化学发光竞争传统项目,毫无优势可言(甚至还未考虑到成本差异)。HD-X必须寻找化学发光灵敏度实现不了的临床应用,例如其主攻的神经科学相关的生物标志物,由于血脑屏障的作用在血液中浓度过低,必须使用超越传统免疫检测性能的方法才能实现准确定量分析。然而新型生物标志物研发路漫漫,神经科学相关的生物标志物更是由于神经系统复杂程度缺乏有效的诊断特异性而更难开发。也许这就是Quanterix在科研市场、药物研发市场风生水起,在临床诊断市场进展缓慢的原因。临床诊断市场中更高的检测灵敏度尽管意味着有更大的标志物开发空间,但是仅有灵敏度却没有标志性特色项目,市场很难买账。


(2)   动态检测范围:临床上的部分免疫生物标志物在血液中浓度分布范围很广,有可能达到4-5个数量级水平,hCG这样的特殊项目甚至可以达到5个数量级以上。要在一套化学发光系统下实现4个数量级以上的准确定量检测,通常需要在首次测试后确认标志物浓度过高,稀释样本后再进行测量。而稀释样本再检测的流程,则意味着检验相同样本需要花费两倍甚至三倍的试剂成本,这些成本只能由终端客户承担。因此,检测系统更宽的动态检测范围,除了可以降低操作流程和设备的复杂程度,也能通过消除稀释重测的流程降低检测成本。在这个方面,HD-X优势显著。


(3)   单个样本检测时间:免疫反应的检测灵敏度在一定程度上与反应时间成正比。HD-X系统为了追求检测灵敏度的极致,将免疫反应时间延长到了1小时以上,同时SiMoA系统采用的三步法(磁珠捕获+抗体标记+半乳糖苷酶标记)更进一步延长了反应时间。然而对于早已熟悉了半小时内乃至五分钟内出检测报告的各大医院检验科室而言,是否还能够忍耐半天的TAT;早已习惯了抽完血半小时内拿检测报告找医生复查治疗的患者是否还能够忍受半天后或者一天后拿着检测报告重新预约医生?除了没有对比的新型生物标志物项目,或是依然以板式反应为主的部分酶免项目,1小时以上的TAT已经无法融入主流。与此同时,反应时间过长还会导至一系列问题,比如磁珠的沉降问题、孵育盘在单位时间内要容纳更多的反应杯而导至设备尺寸过大的问题,间接提高了设备的复杂程度和生产成本。因此,SiMoA技术要进入化学发光技术为主的临床免疫诊断市场,在反应时间上需要进行充分优化,甚至可能需要稀释部分灵敏度。毕竟都已经高1000倍了,哪怕挥霍10倍也还有100倍(LOL)。


(4)   进样系统:目前临床主流的的进样方式,通常都趋向于采用单批少量(样本架)或连续进样方式为主,以适应不同应用场景下,检测样本数量和频率不同的需求,同时也更利于急诊位的设计。HD-X的上样方式主要考虑科研用户习惯,采取96孔板或离心管阵列按批次载入。一个板的样本没有完全反应完无法更换下一个批次的样本。考虑到HD-X免疫反应后磁珠载入芯片的部件处理效率较低,单位样本的占用时间较长,使得HD-X一小时仅能完成68个样本的数据采集,再加上HD-X无法连续进样,导至HD-X一天(8小时)只能完成300个测试(1-2小时反应,之后约每一分钟左右出一个样本数据)。当然,理论上HD-X系统要将进样模块更换为连续式进样模块,并没有太大技术难度。


(5)   检测通量:Cobas系统由于采用电化学发光技术,需要流通室特殊结构的支持,在流通室内完成包括清洗、电激发、光信号采集等一系列动作,单位样本对流通室的占用时间较长(约为42秒),因此单个流通室的检测效率较低,一小时仅能处理86个样本。Cobas e601为了提高检测通量,采取双流通室并行的策略,将检测通量提高至1小时170个样本。HD-X的检测通量限制步骤与Cobas系统的流通室类似,但是HD-X需要处理更复杂的包括磁珠、荧光底物载入、油封、单分子酶催化、荧光信号采集等更为复杂的流程,单位占用时间很难进一步优化。同时由于HD-X使用的盘状芯片精密度高,难以实现多通道的并行磁珠处理,且光路系统精密度高成本高昂,要采取类似Cobas系统的流通室并行的策略难度极高。因此,检测通量将会是现有HD-X系统乃至SiMoA整个技术平台的长期痛点。


(6)   精密度:Cobas电化学发光系统作为罗氏在免疫诊断领域的经典系统,精密度经过长期打磨已经达到较为极致的水平。除部分项目因为试剂盒开发难度问题存在稳定性问题,大部分项目在中高值区间都可以做到5%以内的CV%值,一些项目甚至可以做到2%以内。HD-X系统由于Digital ELISA本身复杂的技术路径,过多的操作环节使其CV%值整体较高。


(7)   定标方式:HD-X系统每次测试需要重塑标准曲线,需要消耗较多的试剂;而Cobas系统经过长期打磨,试剂稳定性较好,通过内置标曲与两点校正方法进行定标。两点校正法可以很大程度节省构建标曲过程中的试剂成本,但是相对应的对试剂稳定性和软件算法有较高的要求。


综上所述,HD-X作为一台科研级的全自动免疫检测设备,尽管我们不能过多的要求其可以与化学发光在临床水平的友好程度相媲美,但是如果Quanterix希望以仅有灵敏度绝对优势的HD-X系统进入临床应用领域,大概率将遇到阻力。也许是为了避免与化学发光的直接竞争,Quanterix选择在神经科学领域独树一帜,推进阿尔茨海默症、帕金森等疾病的生物标志物在科研和临床领域的开发与应用。当然,成本问题在前两篇文章中已反复强调,本文中将不在复述,毕竟科研市场的毛利率都无法实现盈利,对价格更为敏感的临床市场更是没有生存空间。


四、        不只是灵敏——单分子免疫检测技术灵活的市场适应能力


一直以来,以SiMoA为代表的单分子免疫检测技术始终标榜超高灵敏度的特性,以超过化学发光技术1000倍灵敏度的性能进行市场教育。提到单分子免疫检测技术,业内人士第一印象通常就是“一个灵敏度很高的检测技术”。然而实际上单分子免疫有的并不只是灵敏,它可以充分利用灵敏度优势以适应不同应用场景的需求,单分子免疫检测技术要适应传统免疫检测市场必须学会变通。




(1)   发挥灵敏度优势开拓新型生物标志物市场


灵敏度优势依然是单分子免疫检测技术最核心的技术优势,也是它区分于化学发光技术最大的应用价值。目前为止,包括眼科、神经科学在内的许多细分临床领域内依然没有合适的生物标志物在有效应用。这些生物标志物因为临床样本体积以及标志物丰度问题,需要单分子免疫检测技术极限检测灵敏度的支持才有可能实现临床转换。


(2)   转化灵敏度绝对优势,打造更为精致的传统标志物检测产品


抛开新型生物标志物市场,单分子免疫检测技术想要实现临床诊断市场的价值最大化,就必须实现对传统免疫检测技术的升级替代,如同化学发光替代酶联免疫。对于化学发光已经形成的成熟市场,单分子免疫检测技术追求极限检测灵敏度的特性无法媲美现有化学发光技术快、准、流水线式检测的优势,而不能满足这些关键用户体验的技术,在终端市场是没有生存空间的。幸运的是,相对于化学发光技术,单分子免疫检测技术有足够大的灵敏度优势可供挥霍:免疫检测技术的灵敏度水平在一定范围内是与免疫反应的时间成正比的。由于单分子特殊的定量策略以及更高的信号分别率(单分子级别),哪怕反应体系只捕获了少数的待测分子,检测系统依然可以将其与背景信号有效区分。


相应的,牺牲免疫检测的灵敏度,在免疫反应尚未达到平台期,甚至在免疫反应开始的早期阶段终止反应,单分子免疫检测技术依然可以获得不错的检测灵敏度,例如可以在5-6分钟的总反应时间内实现0.1 pg/mL的检测下限。利用上述策略,可以形成特别适合于床旁、急诊、科室使用的快速检测解决方案。检测时间的缩短并不仅仅是字面上看到的纯粹的时间缩短,还意味着检测设备将具有更高的检测通量,更小的设备体积(通过大幅度缩小孵育盘尺寸),更低的设备成本等间接优势。最理想状态下,该策略可以得到一套小体积、超快速、10倍灵敏度、cut-off值附近具有更小CV%值、较低成本的全自动免疫检测系统。


(3)   充分利用可转化的关键性能指标形成多样化产品线


科研市场与临床诊断市场的需求不同,不同领域的科研用户和不同层级的临床用户需求也有显著区别。单分子免疫检测技术由于在检测灵敏度方面的绝对优势,具备更大的调整空间。与发展了几十年的化学发光技术相比,单分子免疫检测技术无论是科研市场还是临床诊断市场都有极高的应用价值,针对不同的应用场景,在灵敏、快速、准确、低成本,四个关键指标之间进行平衡优化,可以根据不同应用场景的需求灵活调整形成丰富的产品线(不仅是简单的全自动与半自动的区别),并在细分应用场景下将其中一项或多项优势最大化,形成产品的竞争力。必须强调的是,科研市场与临床诊断市场的销售策略与理念有显著区别,要在两个市场同时推进需要足够强大的市场运营能力与执行魄力,也需要在试剂盒层面有足够强大的研发能力。


五、        科研是盾,临床是矛——单分子免疫检测技术的商业化之路


单分子免疫检测技术在科研市场和临床诊断市场的价值,使其产品具有更为灵活的市场策略。无论是Singulex还是Quanterix,都选择了先走科研,再推进临床的策略。原因很简单——临床市场准入门槛高,对于单分子免疫检测技术这一新技术而言,往往需要花费更大的代价进行临床验证与注册。在未彻底解决设备稳定性、降低产品成本、提高同类产品竞争力的前提下,贸然进入临床诊断市场,很有可能迎接而来的就是公司的破灭(例如Singulex)。而科研市场灵活性较高,准入门槛低。早期的科研市场经营一方面可以通过学术高地的占领,为单分子免疫检测技术提供充分的技术背书,也可以通过与大量科研、临床专家的合作,积累丰富的生物标志物信息和相关临床数据,同时以科研市场打磨产品,进而顺理成章进入临床市场。




科研市场上,定量免疫检测技术众多,根据应用场景和技术特征,大致可以分为上图所示的几个大类。从蛋白芯片到液相芯片(流式荧光),再到ELISA与化学发光,再到单分子免疫检测技术,检测技术的灵敏度不断提升,但是相对应的多重检测能力不断下降(MSD类的微阵列技术本质上与蛋白芯片检测策略更为类似)。尽管这些技术存在一定程度的交叉,但是由于各个技术各有优势,他们往往更适合参与到新型生物标志物开发的不同阶段。例如以高通量蛋白芯片对样本中数百种乃至上千种生物标志物进行初筛,再通过ELISA或化学发光或更高灵敏度的单分子免疫技术进行系统验证,最终根据其中一个或多个生物标志物构建新型诊断模型。


而对于药厂、CRO类型的终端客户,单分子免疫检测技术的定位较为简单:即尽可能提供高性能、项目完整的试剂盒清单。这个试剂清单既需要覆盖当前热门的免疫治疗相关检测项目,例如血药浓度、ADA程度等,以及炎症因子风暴系列标志物、神经疾病相关标志物,也需要覆盖传统标志物(尽管终端使用者可能出于成本原因选择传统化学发光甚至酶联免疫)。


如果说科研市场是确保单分子免疫检测技术公司存活的基本保障,那么临床诊断市场才真正为这个新技术提供了振翅高飞的空间。临床诊断市场对于单分子检测技术而言,主要存在两个运营策略:创新或替代。


所谓创新,是以科研市场为基础的新型生物标志物开发和应用。通过前期科研市场的积累,寻找化学发光等传统技术无法实现的新型生物标志物,将其应用于临床领域。该策略的单分子免疫检测技术可以提供三大优势:一是超高检测灵敏度可以实现传统化学发光技术因灵敏度限制实现不了的新型生物标志物在临床领域的应用,例如Quanterix致力于神经退行性疾病的诊断;二是单分子免疫检测技术数字化定量策略带来的灵敏度提升,可以对亲和性较差的抗体有较大的容忍能力,从而降低部分难以开发抗体或更需要追求特异性的检测项目抗体开发难度;三是超高的检测灵敏度可以对极微量样本具有良好的兼容能力,以稀释灵敏度的方式节约样本消耗,例如眼科诊断生物标志物的开发。需要强调的是,创新策略研发周期较长,注册风险高(大概率无比对方法),更适合公司处于现金流充裕的阶段施行。


所谓替代,指的是对传统免疫检测方法的竞争和替代,主要针对现有市场已经流通的生物标志物,例如心肌、炎症。单分子免疫检测技术要进入传统免疫诊断市场,需要克服的核心壁垒在于成本和教育。医疗诊断市场对成本极为敏感,包括Quanterix和Singulex在内的单分子免疫检测技术平台,因其超高的试剂或设备成本,难以快速切入临床诊断市场。其次,较高的成本也使得经销渠道难以通过销售推广获得足够的利润,缺乏推广动力。成本所带来的问题,通过分析国内几大免疫微流控芯片厂家的处境可见一斑。至于教育问题,单分子免疫检测技术做临床市场之前,科研市场的充分布局将会起到至关重要的作用。


临床诊断市场除了化学发光技术以外,值得一提的是流式荧光技术(即Luminex液相芯片技术)。在过去一年里,反复有朋友提及单分子免疫与流式荧光技术的谁优谁劣?流式荧光技术通过磁珠编码的方法,结合流式细胞仪高通量多光路分析的优势,可以轻易实现单样本多重指标检测。


与化学发光技术相比,流式荧光通过多重指标均摊,显著降低单一指标的检测成本,然而这毕竟是以牺牲灵敏度和特异性换来的成本妥协。从整个临床诊断市场的情况来看,低成本高性能的化学发光技术往往具有更好的市场适应能力——毕竟灵敏度需求低的肿瘤指标几乎在每个大的化学发光平台清单上都能看到,但是有厂家有勇气拿着流式荧光测高敏肌钙蛋白吗?因此对于单分子免疫与流式荧光技术谁优谁劣的问题笔者官志超的答案是:


液相芯片追求多重检测,牺牲的灵敏度和特异性性能,适合多指标准确性较低的诊断目的;

单分子免疫与化学发光类似,追求检测灵敏度性能的极致,在低成本的前提下具备更好的市场适应性,只不过单分子免疫检测在追求性能极致的路上可以走得更远。

 

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