【征文投稿】

体外诊断试剂临床试验的核查之深体会

姓名：小小

职业:  体外诊断试剂注册和临床专员

自我介绍:第三方公司从事体外诊断试剂相关工作，国家注册审核员。

地址：上海

前 言：

临床研究是体外诊断试剂（in vitro diagnostic products,以下简称IVD)设计开发到上市的必经阶段。

临床试验的真实性问题、规范性问题、数据缺失或编造均有可能延误IVD注册上市，导至IVD上市申请不被批准，严重时相关研究者或者研究机构亦可能被禁止开展临床试验等。

即便IVD产品已经获批上市，其辅助诊断的结果同样可能误导临床医生勿诊或者误症。我经常会反问自己2个问题：

（1）每一个临床试验参与者，会不会是另一个临床试验的受试者？

（2）每一个临床试验参与者，会不会是另一个产品经过临床试验被批准上市的最终使用者呢？

因为小到个人，大到社会，保证临床试验质量对IVD上市的重要性不言而喻。

下文介绍以IVD从业人员的角度，介绍下IVD临床试验的核查。

参考文件包括但不限于:《药物临床试验质量管理规范》、《医疗器械临床试验质量管理规范》、《药物临床试验数据现场核查要点》及《医疗器械临床试验现场检查要点》以及其他公众号关于核查（药物称“稽查”）知识。

正 文：

1、核查目的

核查人员通过系统、独立地对临床试验相关行为和文件的核查，评价临床试验的实施是否遵循研究方案、公司的临床研究标准操作规程、临床试验对相关管理部门、中国《医疗器械临床试验质量管理规范》、SOPs 和相关方所提出的各种要求的依从性，参考 ICH-GCP、赫尔辛基宣言等国际公认原则，及时发现和纠正问题，保证临床试验质量。

 2、相关定义：

Ø Audit：A systematic and independent examination of trial related activities and documents to determine whether the evaluated trial related activities were conducted, and the data were recorded,analyzed and accurately reported according to the protocol, sponsor's standard operating procedures (SOPs), Good Clinical Practice (GCP), and the applicable regulatory requirement(s).（ICH GCP E6(R2)9 November2016）

Ø 核查：是一种系统性的、独立于项目之外的、针对临床试验相关操作和文档的核查，其目的在于评价临床试验的管理以及试验数据的记录、分析和报告是否符合方案、SOPs、GCP和相关管理部门的要求。

Ø 核查计划：一项注明了单项核查或一系列连续核查中的相关操作、所需资源、相关行动和时间节点的计划（例如这些核查应针对某一方案或某种体系）。

 3、核查员资格要求：

至少有2个以上作为项目经理独立完成的临床试验项目经验。

Ø 了解GCP要求及公司临床研究标准操作规程；

Ø 了解研究者手册和试验方案；

Ø 具有试验用体外诊断试剂及其预期用途方面的医学及相关专业知识；

Ø 了解试验的全面情况和要求；

Ø 有评估文档资料的能力与经验；

Ø 具有有效沟通的能力；

Ø 具有良好的评估和解决实际问题的能力；

Ø 具有良好的团队合作精神。

 4、核查分类

4.1、按核查内容分类

（1） 常规核查

Ø 办公室内的文件核查：核查对象为所有的临床试验文件与监查报告（纸质与电子版本）等。

Ø 试验现场的核查：核查对象为原始文件、病例报告表、试验用体外诊断试剂、知情同意书（如有）、研究人员及其设备等。

（2） 重点核查

通常是对临床试验的某一环节进行有因核查。常见的有：方案依从性的核查、不良事件的核查、数据记录的核查等。

4.2、按核查时间分类

（1） 前期核查

在完成受试者入选5％或10％的时候进行，此时发现问题，可以及时纠正。

（2） 中期核查

在完成受试者入选50％或80％的时候进行，此时发现问题，看到批量问题，查看临床的体系问题。

（3） 后期核查

在项目完成准备回收资料前/现场考核前进行，保证递交给NMPA的临床试验数据的有效性、完整性和准确性。

4.3 按相关方分类

（1） 试验机构核查

主要有履行GCP质量管理的需要执行的例行核查，系统内部检查和官方现场核查前的项目专项核查3种情况。

（2） 申办方核查

主要是为了确保试验中心按照法规和方案的要求、为了某种原因而进行的为查清楚问题的真相或者为了迎接NMPA监督抽查提前自查等。

（3） 官方核查

主要是对于在临床核查中发现问题需要重点监管的组织和机构，监管当局自行或者委托第三方机构开展的例行检查其目的主要在引导申请人、CRO、研究机构合法合规的进行后续工作。

5、程序

5.1 确定核查项目的单位和时间

临床试验项目进展到一定阶段后（完成受试者入选5％或50％，或者准备回收试验资料时/现场考核前），由项目经理提出核查申请，从公司的项目经理、核查部门及其他有能力的部门中抽取2-3人进行该项目的核查工作。核查人员与项目组沟通后确定核查的单位和核查范围（常规/重点），随后由项目组成员与试验单位确定核查时间。

当同时提交的核查申请过多时，由于人员的限制，采取公司重点/战略项目或是研究数据即将注册申报的项目优先核查原则。

5.2明确试验方案中的关键因素

核查人员重点研读研究者手册、所有版本的试验方案和ICF（如有）、生物样本采集、存储、运输、外送、留样、销毁等项目资料，与项目组沟通、明确试验方案中直接影响试验结果的关键因素，这些因素为核查提供了范畴及重点，使核查有的放矢。

5.3确定资料来源，准备核查清单

列出临床试验目的要求的资料清单，确定这些资料的来源。在计划收集来自研究单位的资料之前，确定在公司临床试验文件中是否可以获得所需要的资料，无法获得的到试验单位收集。在去试验单位前列出核查清单。

对办公室项目文档的核查（包括电子和纸质版）：项目组人员需向核查人员提交文档的电子入径，并提供整理完毕的一整套办公室存档文件夹以备查。核查人员在核查现场前可先对办公室文档中的文件进行核查，以核查试验文件的完整性，并通过相关的文件（如监查报告，前期核查报告、电话、邮件沟通记录等）对现场核查做出指导。

 5.4 设计核查

核查通过评估数据来体现，设计随机抽样的概率（比如5%，10%，20%等），通过项目组人员的沟通安排核查的时间，包括对资料的审核、检测值溯源和研究人员的交谈时间，并在核查的最后安排与研究人员简短的总结通报时间。如有特殊情况需要增加核查例数，项目经理可与核查人员共同商讨确定核查病例比例。

项目组人员需与试验单位沟通，尽量安排固定的、相对独立的场所，便于审核资料、与研究人员交谈、总结通报本次核查发现。

5.5评估数据资料

核查研究者文件夹（各种批件、证明资料、备案资料、实验室正常值范围、监查报告等）的完整性。

100%核查知情同意书。

按预先设计概率抽取的原始文件与病例报告表进行溯源核查，并核查方案执行的依从性，核查AE/SAE记录和处理。

按比例抽取各种化验单，进行实验室检测值的溯源工作，核查化验单（检测值）的真实性。

按比例进行研究IVD产品的清点工作，核查试验用IVD产品及相关物资相关的管理表格。

5.6 收集研究人员信息

访问研究人员（分中心PI/试验操作者/研究护士/IVD产品管理员/生物样本管理员等），进行针对性交谈，确认每位研究人员的工作职责，确认所有的研究人员遵循同样的指导规则。

与CRA/CRC交谈，确认工作内容和职能是否遵循试验方案、GCP和相关SOP。

5.7整理和分析数据

对核查中收集的数据进行整理与分析，解释显著性差异。

5.8提出建议

通过核查数据得出结论后，核查员对临床试验提出逻辑性建议。

5.9准备报告草案

准备书面核查报告，包括两部分内容：完整、详细的叙述与实施概要。描述核查中发现的问题，公司标准操作规程的强调，随后应采取的有效行动计划和定期的情况报告。

 5.10 准备最终报告

核查组长在核查结束后*个工作日内完成最终核查报告。

 5.11 后续工作

项目组需督促被核查单位在*个工作日内完成重要问题的核查反馈/*个工作日内完成一般性问题的核查反馈、根据核查发现制定相应的整改计划；项目组医院负责人需追踪核查发现问题的整改情况，必要时可提出核查复审。

核查团队对核查发现的各项反馈进行解答、确认工作，如有必要，与项目组召开会议进行说明及相关的培训工作。

6、核查问题分类

 核查发现问题可按照重要性或影响程度分级。核查发现问题分级定义如下： 

6.1 重大问题 

 危及科学、伦理、法规或执业诚信的问题；导至申办者或监管机构拒绝接受研究或部分研究、引发监管行动的问题。这些问题需要高度关注并立刻 采取行动。 

 6.2 主要问题 

      影响科学、伦理、法规或执业诚信的问题，以及那些如果不予以及时处理则有可能发展成重大问题的问题。这些问题要求及时采取行动。 

6.3 次要问题 

 需要引起注意的问题，如果及时解决不太可能 对临床试验产生重要影响。 

 6.4 建议 

核查过程中，核查员发现的可以改进的机会。这些改进不涉及违背核查所依据的标准即试验方案、标准操作规程、指南、GCP和相关法律法规。这些核查发现仅作为告知和/或建议列出。

尾声：

   作为从业10多年的注册和临床工作者，临床核查工作不应仅限于担任事后检查或者问题自查的角色，无论是申办方、合同研究组织（CRO)还是研究机构都需要加强全面质量管理的理念，将风险管理的意识贯穿整个临床试验流程，从项目管理计划撰写开始，直至产品上市结束。

   限于篇幅问题，就先写到这了。随着NMPA临床试验现场监督抽查越演越烈，作为正在或即将踏上临床试验征途的法规工作者，我们要“冬练三九，夏练三伏”，稳扎稳打，放眼全局。在进行临床试验时，我们要保证质量，不要一味的追求进度而忽视质量，要遵循产品的自身特点和预期用途，要遵循相关法律法规和相关的SOP要求，否则必将前功尽弃、玩火自焚。

   以上内容只是笔者的几点薄见，如若存在错误的地方，欢迎批评指正。