迎来风口？挑战下的CDMO如何升级

2020年5月29日/医麦客新闻 eMedClub News/--CMO(Contract Manufacture Organization，合同加工外包)主要是指接受制药公司的委托，提供产品生产时所需要的工艺开发、配方开发、临床试验用药、化学或生物合成的原料药生产、中间体制造、制剂生产（如粉剂、针剂）以及包装等服务。CDMO（Contract Development and Manufacturing Organization）在CMO服务的基础上，将外包服务范围向药物研发的早期阶段做出延伸。

全球 CDMO行业目前正处于快速发展阶段，受益于医药市场扩增、药物结构复杂化、专利悬崖，孤儿药的蓬勃兴起等多重因素驱动，根据Frost & Sullivan数据，预计到2021年，全球CDMO市场规模将从2019年的730亿美金提升到2021年的920亿美金，复合增速达到12.3%。

（图片来源：西南证券）

1. 国内研发投入持续增加

近年来国家出台的系列政策推动医药产业实现“以仿制为主”向“创新为方向”转变。包括将医药创新写入国家发展战略、出台药审改革、创新药优先审评、医保目录谈判等，都使得国内创新药研发积极度大大提升，推动国内药企加大新药研发投入。

国内研发投入持续增加，以国内医药上市公司为例，2016-2018年研发投入平均值达到208亿元，2006-2008年研发投入平均值8.8亿元，十年之间提高了20余倍。国内研发投入占营业收入的比重持续增加，以国内医药上市公司为例，2016-2018年研发投入收入占比平均值为3.3%，2006-2008年研发投入收入占比平均值为0.5%，十年之间提高了6倍左右。

全球研发投入国内占比持续增加，国内持续贡献药物研发投入增量。根据国家统计局数据，国内药企研发费用由2008年的79.1亿元增长至2017年的555.2亿元，9年之间增加了6倍，根据Evaluate Pharma数据，全球药物研发费用由2008年的1280亿美元增长至2017年的1580亿美元，全球研发投入国内占比由2008年的0.8%增长至2017年的5.2%，9年之间增加了5倍。

2. 创新药的快速崛起加速国内CDMO行业的成长

随着国内医药研发投入的不断加大，近几年国内药物报产数量明显上升，根据药智网数据显示，2019年国内1类生物制品报NDA数量达到127个，略高于2018 年的123个。

国产创新药的快速崛起势必加速国内CDMO行业的发展，MAH上市许可人制度更使得国内CDMO企业的国内订单数量显著增长。以上海市公示的两批MAH试点品种为例，已申请的25个药品中有8个委托CDMO企业生产，MAH制度助力CDMO获得新药合作机会。

3. 海外创新药产业链向国内转移

海外CDMO行业发展成熟，近几年医药外包订单开始向中国、印度等成本低廉新兴市场转移。根据Frost & Sullivan数据，2019-2021年国内CDMO行业复合增速近20%，高于海外同期12%的增速。

LONZA龙沙是生物制药CDMO全球领先的老牌龙头企业，近年来，随着中国市场的快速发展，龙沙也在积极布局中国市场。2018年底，LONZA龙沙宣布在中国广州投资新建哺乳动物细胞生物技术开发和生产工厂。

龙沙广州厂区是龙沙生物药生产业务网络中第七个哺乳动物细胞原料药厂区,其他厂区分别位于美国、瑞士、西班牙、英国和新加坡。龙沙广州新工厂提供临床前到早期商业化的开发和生产服务，以应对国内不断增长的高质量定制的需求。

4. 医药研发费用不断提升，研发成功率不断下降

随着政策监管要求的不断升级，已知靶点的不断消耗，医药公司的研发成本在不断攀升，研发成功率明显下降。根据TUFTS CSDD数据显示，2008-2013年期间临床各阶段研发成功率相比2002-2007年期间成功率明显下滑；在研发成本方面，进入21世纪以来，平均批准上市的新药研发费用已经超过25亿美金。

5. 药物专利悬崖进一步促进CDMO行业扩容

对于专利药而言，专利到期后大量仿制药上市，专利药的价格优势将不复存在，无论对原研厂家还是仿制药企来说，将其外包给CDMO降低成本将是行业趋势。预计2020-2021年全球专利药到期的市场规模在170亿美元左右，2023年市场规模达到670亿美元，预计将带动CDMO行业进一步增长。

6. 审批改革加速国内创新药物上市

在新版《药品注册管理办法》的第四章“药品加快上市注册”中，结合我国实际，参考国际经验，设立“突破性治疗药物程序”，“附条件批准程序”，“优先审评审批程序”，“特别审批程序”加快药品上市注册。2016年2月，国家药监局发布《关于解决药品注册申请积压实行优先审评审批的意见》，随后设立优先审评通道，对纳入优先审评通道的品种优先调配审评资源加快审评。2017年开始，药监局进一步落实国务院部署加快临床药品审评审批、实施鼓励新药上市等政策措施，国内药物上市节奏加速，2017和2018年国内各类药物NDA数量分别达到143和175个。

7. 新兴生物制药公司正逐步崛起

根据IQVIA数据，近几年由新兴生物制药企业（Emerging biopharma，收入小于5亿美元，研发投入小于2亿美元）主导的全球研发项目占比从2009年的60%提升到2018年的72%。2009-2013年期间，新兴生物制药企业上市了47个新活性物质（New Active Substances），这一数量在2014-2018年期间达到68个。

根据IQVIA数据， 2010-2018年期间，新兴生物制药临床试验各阶段数量不断提高，2018年一、二和三期临床试验数量合计达到3290个，相比于2010年的1591个显著提高。

▲2010-2018年各临床阶段试验数量情况

CDMO从临床前研究、临床试验到商业化生产阶段与企业的研发、采购、生产等整个供应链体系深度对接，为企业提供创新性的工艺研发及规模化生产服务，以附加值较高的技术输出取代单纯的产能输出。其核心在于“D”，即“Development”，能够帮助更多研发型的企业进行实际的技术转化，缩短产品上市时间，促进商业化。

近年来中小型创新生物医药企业在研发支出方面大有盖过大型制药企业之势。目前全球在研新药项目中，有超过80%来自中小型药企，其中小型药企占比近三年稳定保持74~84%。同时FDA所批准的新药所属公司将近一半是中小型企业。由于中小型创新生物药受固定资产投资、人员配套限制，在新药研发的流程上将更大程度的依赖于能够提供全流程研发生产外包服务的CMO/CDMO公司。

• 对生产制造的挑战促使CDMO企业寻求技术突破

相较于欧美，中国企业的生物药研发技术薄弱，产业化发展面临诸多难题。LONZA龙沙制药与生物技术商务开发总监Charles Christy表示，对于没有资源自行生产或管理复杂供应链的小型生物技术公司而言，与能够提供端到端解决方案的CMO/CDMO企业合作，是非常有价值的。他表示：“对于任何一家公司，无论规模大小，即使只有一个质量体系、一名项目经理，也都会简化流程。”

比如，困扰中小生物药企业最大的问题，如何开发大规模的细胞表达平台? 中小企业并不具备生物药大规模转化的能力，没有大规模的细胞表达平台；组建的细胞表达平台的表达产量太低，需要花费大量的时间进行优化等，这些对中小企业来说都是挑战。而CDMO公司通常都有着完备、大规模的细胞表达平台，有着丰富的细胞表达经验，在生物药的产业化上可以帮中小企业少走很多弯路。

但是，并不是说CDMO更适合于中小企业，对于大型企业来说，与CDMO企业合作可以提高效率，帮助其快速进行技术扩张。大型药企将部分药物生产外包，可以节省更多的精力进行创新药的研发，更快的占领市场。Christy认为，“与外包商合作建立可信的合作关系，也需要一定的时间。与提供多模式解决方案和价值链的伙伴合作，意味着企业可以使用相同的CDMO启动新项目，从而节省时间和内部资源，并发挥协同效应。”

• 对生产速度的需求促使CDMO企业进行工艺优化

近年来随着科技的发展，人们对药物研发投入更多精力，生物制造行业面临着更大的生产能力挑战。工艺优化以及生产制造能力扩大都在促进CDMO行业的发展，促进CDMO企业的不断进步。这些企业在不断优化工艺，扩大自身的生产制造能力，追求单位时间内的效率提升。在研新产品技术与现有市场产品生产供给能有效的并存发展，进而促进了企业技术升级改造，有效地获得双重保障。

作为全球CDMO行业里的龙头企业，LONZA龙沙有着超过35年的哺乳动物表达、工艺开发、生产技术以及法规的经验。该公司专有的GS Xceed®表达系统包括CHOK1SV GS-KO®细胞系、载体和已优化的细胞培养基、营养因子等，能够快速帮企业进行生物药的产业化。

近期，LONZA龙沙又对该平台进行了创新和升级，将独有的piggyBac™转座子技术与GS Xceed®表达系统相结合，产生了具有高水平重组蛋白表达的稳定CHO细胞池。该系统能将大量的DNA插入宿主细胞基因组，改善了愈发复杂的蛋白质如双抗的稳定表达。该技术在未来开发过程中的重要性预见日渐提高。

在过去的三年中，LONZA龙沙大大提高了宿主细胞的表达水平，并发现了细胞生存空间以及细胞，培养基成分和原材料之间的相互作用。Christy说：“这种了解促进开发新的工程解决方案并且能够提高速度，成本和质量。” 另外，LONZA龙沙也正在转向使用电子批记录来从各种系统中获取信息，并建立一个完全集成的透明制造网络。