| 乳腺癌是是全球最常见的女性恶性肿瘤之一，《临床医师癌症杂志》指出，2022年全球新发肿瘤病例为1996万例，其中女性乳腺癌新发病例为230.89万，约占所有新发病例的11.6%，新发病例排名第二位，仅次于肺癌。而在我国，根据国家癌症中心2022年数据，新发乳腺肿瘤为35.72万例，占所有新发肿瘤的7.2%，新发病例排名第六位，但在女性恶性肿瘤中排名第二位。2002年，CFDA批准了曲妥珠单抗用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者，成为了第一个上市的抗癌靶向药，开启了乳腺癌靶向治疗的先河，而随着时代不断的发展，越来越多的关于乳腺癌的药物、生物标志物被获批/发现，其基因检测需求也随着不断进化，今天，我们就先聊聊乳腺癌基因检测“刚需”进化之路，希望可以帮助有需要的朋友。如有疑问，欢迎文末添加微信交流。HER2检测：肿瘤细胞中，HER2过表达时与EGFR/HER3等结合形成二聚体，促进下游MAPK、PI3K/Akt等信号通路激活，进而导至肿瘤细胞增殖和存活。HER2基因是乳腺癌中最重要的基因之一，其主要有分子分型及靶向用药两个作用：分子分型：根据乳腺癌CSCO指南指出，可通过对ER、PR、Ki-67及HER2四个指标的免疫组化结果将乳腺癌分为Luminal A、Luminal B、HER-2 过表达型和三阴型四种分子分型，不同的分型则会有相应的治疗方案。 
HER2免疫组化有0/1/2/3+四种结果，其中0/1+表示HER2表达阴性，3+表示HER2表达阳性，2+则表示不确定。对于2+的患者，乳腺癌HER2检测指南（2024版）推荐选用荧光原位杂交（FISH）进行验证，FISH结果为阳性时则为HER2表达阳性，FISH结果为阴性则为HER2表达阴性HER2表达阳性靶向用药：针对HER2表达阳性的乳腺癌患者，目前已有多款靶向药物获批，如曲妥珠单抗、帕托珠单抗、德曲妥珠单抗、恩美曲妥珠单抗等。CSCO/NCCN指南推荐曲妥珠单抗、帕托珠单抗等单药或联合放疗用于HER2表达阳性乳腺癌患者的新辅助治疗、辅助治疗及晚期解救治疗当中。HER2低表达靶向用药：随着医学的不断发展，HER2低表达也逐步进入了靶向治疗的视野，DESTINY-Breast04/06研究显示HER2低表达的乳腺癌患者一线内分泌+CDK4/6i治疗进展后德曲妥珠单抗相较于化疗PFS和OS方面均显著获益。因此，CSCO/NCCN指南推荐德曲妥珠单抗用于HER2低表达的乳腺癌患者。BRCA1/2检测：BRCA1/2是乳腺癌、卵巢癌和其他肿瘤发病风险的重要标志物，携带BRCA1/2致病突变的显著增加罹患乳腺癌、卵巢癌的风险，研究表明，约5%~10%的乳腺癌和15%~22%的卵巢癌是由BRCA1/2基因突变导至的，因此，NCCN/CSCO指南建议有乳腺癌家族史、年轻患者（发病年龄小于45岁）等肿瘤患者或高风险人群进行BRCA1/1基因检测，检测流程如下图所示：指导BRCA用药：除了遗传风险外，检测BRCA1/2还可以指导乳腺癌的用药，在体内，BRCA1/2通过同源重组修复（HRR）途径对DNA双链断裂进行修复，而PARP1/2则负责修复DNA单链断裂。当出现BRCA1/2突变时，同源重组修复（HRR）能力缺陷，再使用PARP抑制剂（奥拉帕利、鲁卡帕利、尼拉帕利、他拉唑帕利、氟唑帕利、帕米帕利）阻断单链修复功能，DNA的单链和双链修复均被抑制，从而形成合成致死效应，导至肿瘤细胞死亡。预后复发风险检测：在激素受体阳性、HER2阴性的早期乳腺患者中，可以检测与乳腺癌相关的基因的表达情况预测乳腺癌的预后及复发风险，最常见的检测有“乳腺癌21基因检测”、“MammaPrint 70基因检测”及乳腺癌28基因检测等。此外还可以根据检测结果辅助判断术后化疗放疗、延长内分泌治疗的获益等。泛靶点基因检测：除了上述基因检测外，越来越多的泛靶点药物被获批，因此相应的泛靶点标志物也被NCCN/CSCO指南纳入到乳腺癌的基因检测中，如NTRK融合（拉罗替尼、恩曲替尼、瑞普替尼）、微卫星不稳定MSI-H/错配修复缺陷dMMR(帕博利珠单抗、多塔利单抗）等。PI3K/AKT/mTOR新药：在PARP抑制和HER2抑制剂获批后较长一段时间内，针对乳腺癌其他靶点一直没有药物获批，导致乳腺癌基因检测一直停留在传统的BCRCA1/2、HER2上。而在今年的三月份，国家药品监督管理局（NMPA）正式宣布批准了伊那利塞片联合哌柏西利和氟维司群用于内分泌治疗耐药、PIK3CA突变、激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的局部晚期或转移性乳腺癌成人患者，开启了HR+/HER2-晚期乳腺癌患者精准治疗的崭新篇章。同年四月份，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准卡匹色替联合氟维司群，用于转移性阶段至少接受过一种内分泌治疗后疾病进展，或在辅助治疗期间或完成辅助治疗后12个月内复发的且伴有一种或多种PIK3CA/AKT1/PTEN改变的局部晚期或转移性HR+/HER2-乳腺癌成人患者。进一步扩大了突变用药的适应症。伊那利塞和卡匹色替的获批标志着我国乳腺癌精准治疗迈入新阶段，而其背后的肿瘤基因检测也从BRCA1/2、HER2、乳腺癌21基因等及泛靶点等传统刚需靶点进化到PIK3CA、AKT1、PTEN等新的刚需靶点。研究表明，约有57%的HR阳性晚期乳腺癌患者携带PIK3CA、AKT1、PTEN基因突变，为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来了新希望。以上就是乳腺癌基因检测的大致内容，我们欣喜的看到乳腺癌的靶点在一步步增大，获益人群也越来越多。相信随着医学的发展和检测技术的提高，乳腺癌的治疗会得到进一步的改善。基于下一代测序技术的BRCA1／2基因检测指南（2019版） 激素受体阳性人表皮生长因子受体2阴性早期乳腺癌术后辅助治疗多基因检测应用专家共识(2023版) 中国乳腺癌PIK3CA基因突变检测专家共识（2025版）
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