乳腺癌治疗新突破：耐药后CTC分析助力精准治疗

2025-4-18 14:17| 编辑: 归去来兮| 查看: 481| 评论: 0|来源: 度微健康中心

摘要: 这一发现为我们揭示了乳腺癌耐药机制及后续治疗策略的新方向。

乳腺癌是全球女性发病率最高的恶性肿瘤，其中激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）乳腺癌是最常见的亚型，约占所有乳腺癌的70%。近年来，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线标准治疗，显著改善了患者的预后。然而，随着CDK4/6抑制剂的广泛应用，耐药问题逐渐显现，限制了其临床疗效。

今天，我们分享一个55岁乳腺癌患者的案例。该患者在CDK4/6抑制剂治疗后出现耐药，通过采集血液进行循环肿瘤细胞（CTC）的基因组测序分析，发现了PTEN、PIK3CA、TP53等突变。这一发现为我们揭示了乳腺癌耐药机制及后续治疗策略的新方向。

CTC表型与基因组测序结果

乳腺癌治疗流程与进展

乳腺癌的治疗已形成包括化疗、靶向治疗、内分泌治疗和免疫治疗在内的成熟体系。对于HR+/HER2-晚期乳腺癌，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗是标准的一线治疗方案。然而，随着治疗的进行，部分患者会出现耐药，导至疾病进展。耐药机制复杂，可能与癌细胞的基因突变、药物压力等因素密切相关。

CSCO乳腺癌诊疗指南（2024版）

耐药后的治疗策略

当患者对CDK4/6抑制剂耐药后，临床上通常采用以下几种应对策略：

化疗

研究表明，在HR+/HER2-的乳腺癌细胞中，CDK4/6抑制剂与化疗药物之间没有交叉耐药性。对于在CDK4/6抑制剂治疗后疾病进展迅速或伴有症状的内脏疾病或内脏危象的患者，化疗是一种有效的选择。

转换为其他内分泌治疗+CDK4/6抑制剂

氟维司群作为选择性雌激素受体降解剂，对携带ESR1突变的肿瘤细胞有较好疗效。在帕博西利与来曲唑或氟维司群联合治疗耐药的患者中也观察到了ESR1突变的出现，这表明针对ESR1突变的治疗可能有助于克服CDK4/6抑制剂的耐药性。

联合靶向治疗

越来越多的研究表明，联合靶向治疗可以克服CDK4/6抑制剂的耐药性。例如，mTOR抑制剂、HDAC抑制剂等与内分泌治疗联合使用，可以提高治疗效果。此外，针对FGFR基因扩增的患者，使用FGFR抑制剂联合治疗也显示出良好的疗效。

CTC分析助力精准治疗

CTC是肿瘤转移的“种子”，“杀不死”的CTC代表了治疗耐药的肿瘤细胞和更高的转移风险。同时，CTC作为液体活检的重要组成部分，具有实时、动态、无创等优势，能够反映肿瘤的异质性和实时状态。通过CTC的基因组测序分析，不仅可以揭示耐药机制，还能发现新的治疗靶点，克服耐药和转移。在本案例中，患者在CDK4/6抑制剂治疗后耐药，通过CTC分析发现了PTEN、PIK3CA、TP53等突变。这些突变与乳腺癌的耐药性和疾病进展密切相关。

CTC与肿瘤转移

PIK3CA突变是乳腺癌的重要驱动基因之一，在乳腺癌中占30%-40%，中国乳腺癌患者PIK3CA突变比例更高。PIK3CA突变是内分泌耐药的主要机制之一，导至PIK3CA突变、HR+/HER2-晚期乳腺癌患者预后不良，尤其内分泌治疗耐药的患者生存期显著缩短。

PI3K是PI3K-AKT-mTOR通路的“源头”，如同多米诺骨牌的第一张牌，靶向PI3K通路可以从源头抑制PI3K相关信号通路活化，从而逆转治疗耐药。2025年3月11日，中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准伊赫莱®（通用名：伊那利塞片）联合哌柏西利和氟维司群，适用于内分泌治疗耐药（包括在辅助内分泌治疗期间或之后出现复发）、PIK3CA突变、激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的局部晚期或转移性乳腺癌成人患者，标志着PIK3CA突变型HR+/HER2-晚期乳腺癌正式迈入分子靶向精准治疗时代。

CDK4/6抑制剂治疗乳腺癌的耐药机制

此外，PTEN基因的失活会导至PI3K/AKT/mTOR信号通路的异常激活，促进肿瘤细胞的增殖和存活。在乳腺癌中，PTEN失活突变较常见，由于PTEN主要通过PI3K p110β亚基发挥对PI3K通路的抑制作用。理论上讲，靶向PI3K通路下游AKT1的抑制剂，可能对乳腺癌有效。目前，Capivasertib（Truqap）是阿斯利康公司研发的一种口服的AKT通路高效抑制剂，于2023年11月获美国食品和药物管理局（FDA）批准上市，与氟维司群联合使用，用于治疗激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性、伴有一种或多种生物标志物改变（PIK3CA、AKT1或PTEN）的局部晚期或转移性乳腺癌成年患者。

Capivasertib的获批是基于CAPItello-291临床试验数据，结果显示在总体试验人群中，Capivasertib联合疗法可以降低HR+乳腺癌进展或死亡风险约40%。在AKT信号通路亚组中，Capivasertib联合疗法可将疾病进展或死亡风险降低50%，中位无进展生存期为7.3个月对比3.1个月。

总结与展望

本案例通过CTC分析成功揭示了乳腺癌患者在CDK4/6抑制剂耐药后的基因突变情况，同时为后续靶向治疗（伊那利塞、Capivasertib等）提供了重要的参考依据。CTC分析不仅能够帮助我们了解耐药机制，更重要的是能发现新的治疗靶点，依据实时的、“杀不死”的CTC分子特征制定治疗新方案，精准克服耐药，抑制转移。

随着基因检测技术的不断进步，乳腺癌的治疗已进入个体化精准治疗时代。我们相信，随着科学技术的不断发展，未来将会有更多更有效的靶向药物问世，针对转移种子CTC的治疗策略，将最终实现乳腺癌的治愈目标。

参考文献：

[1]. 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2024年版）[M]. 中国抗癌协会, 2024.

[2]. 中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌诊疗指南2024.

[3]. Shanabag, A., Armand, J., Son, E. et al. Targeting CDK4/6 in breast cancer. Exp Mol Med 57, 312–322 (2025). https://doi.org/10.1038/s12276-025-01395-3.

度微医学

2015年上海度微医学检验所（简称“度微医学”）创立于上海市金山区，是一家致力于循环肿瘤细胞（CTC）分离-鉴别-诊断-分型-药敏的迭代技术平台建设，实现肿瘤患者全病程管理，以OEM、代理及自营等模式快速覆盖全国主要市场的第三方独立医学检验中心。度微医学已建立“人工智能阅片 + 微量细胞测序 + 体外扩增培养”三大CTC新标准，引领行业跨入CTC3.0时代。

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