| 纵观新出台的《医疗器械注册管理办法》以及配套的诸多政策文件,医疗器械评价(或者说注册审查)的新规既彰显了监管者评价系统性的新思想, 也可以从中感悟到目前整个监管系统在系统性和科学监管方面的不足或无奈。 用国际先进国家提倡的“证明符合医疗器械安全有效技术文件汇总”(STED)是将申请注册的资料系统化的做法, 这次发布的《医疗器械注册管理办法》接受了这种新思想, 注册申请资料要求企业提交的“医疗器械安全有效基本要求清单”成为注册资料的核心, 围绕核心的所有申请资料构成了一个系统, 相当于STED。系统化的益处于申请者方面, 可以各自无一遗漏地对产品的安全和有效进行全面的、系统的、逻辑性的表述; 于评审者方面, 按安全有效基本要求清单审查和查证各证据, 用正确的逻辑推理引导注册评审, 提高审查的效率。这对上市前监管的评审工作而论, 无论是在减少评审时间还是在保障审查的充分性方面都有利, 从医疗器械评价的系统性来说, 注册新规迈出了可喜的一步。 反思缺乏系统性的评价效果, 数年前心血管支架在国内兴起, 国内有十几个企业都通过了审查获得注册上市的资格, 这些企业还都获得了质量认证, 当时的国家食品药品监督局组织过一次对这些企业的调查。在调查和分析后, 发现有相当多企业生产的心血管支架虽已获注册上市但还存在很大的安全隐患。作为一个心血管支架系统, 支架与球囊及输送导管之间如同人造卫星与运载火箭的关系, 既需要把支架安全输送到血管的某部位, 还要能将支架张开安装定位在血管壁, 然后输送导管并安全撤离。就这方面来说有很多风险控制点, 需要有相当多的技术要求来约束, 至少要有支架对扩张球囊的“压握力”、支架可以承受的“径向承受压力”等技术指标来约束, 生产企业除了需要必要的工艺来保证质量以外还应该配置相应的检测设备来控制质量。在调查中发现有相当部分生产支架的企业在注册标准中并没有设定这类技术要求, 因此也不配备必要的检测装置, 产品的质量没有得到有效控制。有的企业只生产金属支架, 没有生产扩张球囊和生产输送系统的能力, 而对外购的扩张球囊、输送系统与支架的配合关系也没有设定必要的技术要求, 更没有必要的检测设备来控制。据一些临床单位反映, 那个时期的支架安装医疗事故时有发生, 如同运载火箭还没有进入卫星轨道就与卫星分离的发射失败, 一些心血管支架在临床手术中的血管内输送过程中就脱落, 造成伤亡事故。这样的产品获得上市许可, 对承担了注册许可的监管部门来说, 承担着非常高的监管风险, 更重要的是产品安全性没有保障, 伤害了一部分患者。时至今日,以评价系统的观念来审视和回顾这些有安全缺陷产品的上市过程, 从中分析原因, 可以看出问题的端倪。就标准审查、产品检测、临床试验、体系考核和注册评审各单个环节来分析, 也许都没有很多缺陷或者说责任。就标准审查而言, 标准的预审查也只对标准的文本审查, 是脱离了完整系统的资料的标准文本的审查, 标准审查人员本应该了解产品的风险所在, 在看到充分的风险分析报告后(当然不是当今流行的“模板式”风险管理报告), 来判断其采取技术要求是否完整。而凭自己对产品有限的认知水平, 或许很难看出风险所在,因而难以在产品标准的审查中发现技术要求的不完整。如果企业或有意或无意(无知)地规避了一些风险分析的表述, 在标准预审查中就发现不了如上所说极其重要的技术要求的缺失。随后的产品检测仅是对注册标准的验证, 虽可以符合标准要求检测合格, 但不表明产品在性能方面的安全有效。体系考核本不应该脱离评审系统, 需要了解在质量体系中风险控制的重点。或许某些生产工艺过程控制的重要性远远超过工作环境洁净要求, 安全性控制在某关键工艺的权重远远超过生产环境的控制, 有重点地考核审查才能判断其质量体系能否有效保障生产过程的质量。而脱离了评价系统的体系考核, 仅仅关心洁净车间的条件, 或某记录的完整、某次内审的充分性等, 仅因为检测资源可以满足产品标准的要求, 得出虚假的检测资源充足结论, 不会更深入去发现检测条件的简陋和检测资源的不足, 这样的质量体系通过考核或某质量认证机构的认证也不奇怪。标准审查、检测、体系考核脱离评价系统, 结果都在“合格”中。在最后的技术审评环节,即使审评人员凭自己的经验和对产品有限的认知程度, 在审评过程发现一些没有有效控制的风险进而要求补充一些资料、补充技术要求等, 但缺乏如安全有效基本原则那样的一个基准来衡量, 审查的充分性也得不到保证。就这样, 十几个支架生产企业的技术要求差异很大的产品在缺乏系统评审的情况下都获得了同等的注册。于这几个环节的审查过程分析, 或许无可指责某岗位的失职或不到位, 而系统地看待全过程, 几个过程之间缺乏系统性的弊端就显现了, 一些监管和审查的环节仅流于一个繁琐而实效不高的程式, 对申请注册上市产品的安全有效性评估没有达到预期目的, 上市前监管的效率低下。 这次发布的注册管理办法中首次提出了医疗器械安全有效基本要求, 而使得申请资料以此为核心成为一个系统(STED)。其实医疗器械安全有效基本要求本应该成为整个监管的核心, 早几年行业内有识人士提出, 在《医疗器械监督管理条例》(以下简称“条例”)的修订中要把这一基本要求在最高法规中明确, 条例的修订者也曾经一度接受这种思想。在2012年国务院法制办公开的“条例”征求意见稿修订中, 曾经考虑到需要明确安全有效原则, 但在修订的征求意见稿中把安全有效原则作为一个标准在药典中明确(国务院法制办公布的条例修订征求意见稿第十七条), 显然这样把安全有效的原则作为一个放入药典的标准是不够的,“核心”的作用恐怕很难实现。最终在2014年3月发布的《医疗器械监督管理条例》, 仍然没有明确医疗器械安全有效的基本要求。医疗器械监管的核心没有得到确认, 医疗器械监管的系统性还是没有被认识。 所谓系统性, 是由多部门、多职责、多环节组成的有核心的协调和统一, 医疗器械监管的核心就是医疗器械安全有效的基本要求, 各部门或各岗位需要正确定位于系统中, 在统一协调下的各司其职才能实现科学监管的目标。而没有系统性的观念, 没有统一的协调, 各司其职或将成为各自为政, 于注册评价系统性是这样, 于整个监管系统也一样。当下各部门缺乏系统性观念制订的一些政策确实暴露一些矛盾或某些细节的冲撞, 除了缺乏医疗器械安全有效的核心以外, 诸如上市前注册审评与上市后的监管之间的联系、质量体系的要求是作为上市许可的条件还是常态要求等。医疗器械注册证和生产许可证之间的先后关系, 也由于缺少上市前和上市后监管为一个监管系统的认识, 常常陷于“先有鸡还是先有蛋”这个古老的哲学怪圈, 纠结并不能自拔。甚至在一些法规出现的术语或某名称的定义也不一致。 目前在标准(或技术要求)的审查与检测的先后和职能安排的做法更表现出缺乏系统性的弱点。长期以来在注册的流程中, 标准审查与检测的顺序和职能问题一直困惑着监管部门。既然标准很重要, 由哪个部门来审核? 在检测前审核还是在技术评审时(检测完成后)来审核? 2010年发布的“食药监办械[2010]133号文”要求检测机构开展产品标准预评价, 要求检测机构在脱离了风险分析的基础上去评定“(四)引用现行国家标准、行业标准之外其他条款的完整性与适用性”, 这样很难实现预期审查或评价的目的。这次注册管理办法后的配套文件《印发医疗器械检测机构开展医疗器械产品技术要求预评价工作规定的通知》还是沿袭了原来的思路和做法, 只是把“注册标准”换成了“技术要求”而已。而这种把技术要求的评审割裂于评价系统的做法另一个负面作用是助长了技术机构行政化的倾向, 检测机构在整个监管系统中只是接受政府的委托以科学手段来证明产品技术要求的技术服务机构, 技术机构行政化的倾向除了干扰行政管理、政出多门加重企业负担以外, 也助长不良的工作作风, 有称某技术机构作风像“衙门”是客观的反映。当下国家正主张检测机构的市场化, 显然医疗器械注册技术要求预评审的做法缺乏监管系统性的概念, 助长技术机构行政化的倾向, 与当前改革的趋势是相悖的。 医疗器械上市前评价的系统化以及医疗器械整个监管系统化的道路还很长, 长期以来形成的思维定势一时或许还难改变, 但愿注册新规在资料系统性方面的做法能引领更多的思考和进一步的改进。 作者：余开若 |
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