| 肿瘤NGS检测，曾经的顶流变得黯淡无光，正遭受全面的质疑……如今的肿瘤NGS市场有点像2004年的中国医药产业：国内的竞争环境无法甄别产品优劣，好产品难以用市场表现凸显相应价值，导至资本看不上，肿瘤NGS检测进入一个死局；大量劣质、无效NGS产品没有什么审批进入市场，在中间渠道大量抽成下，接收样本，患者临床收益性价比模糊。众所周知，肿瘤是一类极其复杂的疾病：体细胞变异、异质性、长尾效应、克隆演化等，很多特点也都显示NGS能更好地帮助医生攻克肿瘤。仅仅一些热点基因研究得比较透彻，还远远不够回答肿瘤很多事情：从DNA到蛋白质，中心法则过程中影响因素太多；细胞间的互作，免疫微环境等等变化太复杂。尽管生育健康一直在强调有7000多种罕见病，绝大多数都是遗传因素导至的，仅约1%的罕见病有特效治疗方法。其实肿瘤是一类更复杂的体细胞基因病，按照分子分类，可能也是几千种，甚至更多，毕竟仅血液肿瘤细分下来就是几百种亚型，而且在增加……可能，线性序列上一个单核苷酸突变，破坏了CTCF-DNA的结合、导至DNA环拓扑结构改变，染色体三维结构塌房，整个环的转录改变，甚至因为构象变化导至临近环的远程调控也乱来，蛋白质混乱翻译，最终形成肿瘤；也有可能是，一个DNA碱基突变，它没有转录，但是卡住了过来对它进行组蛋白表观修饰的PRC2复合物的活性中心，导至细胞内大多数此类酶失活，整个基因组的表观组修饰紊乱，从而形成胶质瘤（第一个可能是血液肿瘤出现；第二个是脑胶质瘤-H3K27M突变）。从进入肿瘤领域开始，NGS总带着大而全、发现未知这些期待，科研属性和临床属性混淆在一起：哪怕是临床检测，初认识者总有莫名的期待，最后能新发现点什么带来转机，这或许是对患者遭受不幸后，生的希冀……NGS的大而全，说的新发现也只是之前已发表的罕见因素的挖掘，要结合临床、也考验检测公司和医生的解读水平，也要考虑公共卫生经济学；找到全新的Biomarker，本质上也需要大量观察性临床研究，当前检测患者是不大可能获益，更多的是转化为主任的文章。那些意义未明的突变，基础科研都没跟上，NGS检测远远领先治疗方案。起步已有10年，一个号称千亿级别的市场，肿瘤NGS检测却没有一个说起来，能让人震撼的爆款。新能源汽车有特斯拉，智能手机有iPhone。哪怕憧憬NGS时，说起NIPT、tNGS的成功，都能让人充满希望。实体瘤伴随诊断NGS检测也是公认的临床刚需，也没有公司能拿出让人振奋人心的业绩。前几年TMB、HRD、MRD、泛癌早筛，一年一个热度；COSO的卫星会主题全是这些高频词，时至今日没有一个兑现了预期，带着肿瘤NGS检测高歌猛进。TMB曾经一度被认为是很好的应用方向，美国那边的获批也给了人很大信心。这个囊括1M以上检测区域，去评价肿瘤突变负荷的指标，很好地切合了NGS高通量的概念。检测公司用TMB去定义大panel；测序仪公司也喜欢TMB，如果能坐实bTMB，一个样本测100G岂不是更好，就像华大在推空间组学倾泻科研的测序产能，illumina又何尝不想推TSO500扩增临床测序需求。但K药等很多关键性临床试验发现TMB和PD-1联合化疗药物的疗效不相关，PD-L1的表达都比TMB要更好，尽管PD-L1也说不清很多事情。药厂也想把免疫治疗奔着无需biomarker的道路推。或许肿瘤免疫治疗精准化预测，需要从系统进化的维度去解释肿瘤与免疫细胞互作、肿瘤微环境。NGS为代表的多组学仍是重要的研究利器，但对于大规模的临床应用，隔得太远了。TMB是测序计算出来的概念，临床意义仍有争议。MRD和泛癌早筛，是一个实实在在的临床概念：肿瘤复发，前面肯定存在微小病灶残留，肿瘤早期肯定是起源于微末。问题是液体活检下，怎么用NGS技术去实现这些概念，又如何指导临床获益，中间还有太多事情要做……BRCA1/2抑癌基因，需要检测全长，阳性患者可从奥拉帕利治疗中获益，然后从BRCA1/2到HRR，再到HRD，妥妥朝着大panel的方向发展；直至尼拉帕尼，一个不需要检测Biomarkers的PARP抑制剂靶向药……每年400多万新发患者，千万级别的存量患者，哪怕是没有其他爆点，其实伴随诊断这个NGS市场是足够大的。拿不出令人兴奋的市场数据的原因是：市场太分散，还有很多样本进入了无法统计的灰色渠道。时至今日，已经有数百家肿瘤NGS检测公司，种类繁多。这里为人设置三类标签：NGS研发型公司（Biotech），ICL公司（金域、迪安、康圣达等），山寨公司（皮包公司，某某地头蛇）……（分类没有穷尽，标签并不匹配公司的全部特点，请勿太上纲上线地对号入座）行业鱼龙混杂，不同类型的公司有着自身的属性，对行业影响完全不同。翻看1998年的PCR禁令中，对PCR乱象的描述：上百家PCR试剂盒自行生产单位，无注册证，试剂质量良莠不齐，加上实验室设置不规范，人员缺乏基本培训，造成临床检验结果的混乱，增加了患者负担，资源浪费严重。与当前NGS很多乱象如出一辙。后面监管部门通过“禁令，试点，建立规范，提高准入标准，开放行业”一系列连贯的措施，解决了PCR乱象，规范了行业。NIPT也设置了规范的门槛：最终进行检测机构资质在PCR实验室上，加上了产前诊断中心资质，保证结果临床使用的专业性；试剂同样需要IVD注册证。或许是NGS技术远比PCR技术复杂，而NIPT又是临床预期非常明确的一个单品，肿瘤NGS检测是一个很大的品类，针对不同癌症，同一癌症不同类型，需求差异多元。毕竟管理一个单品，和监管一个大类，难度不可同日而语。监管部门可能一时间难以建立统一的标准，提升行业门槛。到现在，临床肿瘤NGS检测唯一的门槛：PCR实验室资质。这不是它专门的从业门槛，PCR实验室资质是分子检测的通用门槛。仅有的室间质评，相对于天花乱坠的宣传，只是很低要求的考核，而且并不是强制的。如果没有强制的规定，卷实验室资质，无法拔高行业的门槛，只是公司自身质量要求或对资本的交代。普遍的双C认证；15189，国内NGS项目不受理，就报美国的A2LA的15189，应该有近十家公司拿了A2LA 15189，在不加限定词地宣传。肿瘤高通量基因测序技术临床试点也停滞，首批20家多数是三甲医院，或许应该以此基础，完善监管方案。NIPT检测需要产前诊断，肿瘤是更为复杂的疾病，后期的遗传解读，治疗方案，需要更深的临床知识才能保证检测结果的有效性。很多地方检测上到了大panel，临床解读能力还在PCR时代。燃石通过了中国肿瘤高通量测序实验室技术审核，臻和获得了江苏省临检颁发的肿瘤相关基因NGS法检测技术合格证书，广东临检中心批PCR实验室或者增项，也能验收过NGS项目……还有各种厂家和海外的认证认可，尽管有些含金量也不低，国内依然没有转化成普遍的公信力，或许在招投标的时候有点用。严肃医疗下，连常规的肿瘤或者病原PCR试剂盒，没有IVD注册证就用于临床，这样都是难以想象的事情。而且，理论上检测服务的过程更加难以监管，IVD注册审批的产品，质量有保证，能很好地保证检测质量。肿瘤NGS检测却没有任何强制的注册证要求，或许几个注册证也满足不了这一大类的多元化需求。“LDT”概念被滥用：自己的RUO试剂盒做检测是，外送检测服务也是……摸着NIPT的石头过河的NGS Biotech，在追求准入资质的逻辑下，吃了瘪。NIPT是NGS临床第一战，彼时正是15年前后、肿瘤精准检测的元年。NIPT取胜的逻辑深深地刻进这批创始人的脑海里，更何况很多NIPT从业者也进军了NGS肿瘤领域，亲身经历更加刻骨铭心：公司要由检测服务转向IVD产品，才是关键战役。上次也看到一个数据：2023年有三家粪便DNA甲基化的产品（虽然这是qPCR产品，举例效果一样），已经完成了50万例样本的检测，其中一家还没取得注册证。空无一证时是无从谈IVD资质，有了数个证，还是如此。其他有证的和没证的看着都沉默了。没证的，自己不是没证才菜的；有证的，自己手证突然也不香了。所以瞬间理解了，有人会把那玩意的证给卖了，这大概是目前收回注册成本最具性价比的方式，大厂的商业觉悟果然遥遥领先五年。回过头来说，很多产品辅助诊断拿的证、做筛查，临床预期用途也被放大……恰巧NGS科服和NIPT的发展，带动了NGS上下游的产业链崛起。供应链一旦突破，就成为了全行业的突破。肿瘤NGS检测产品开发变得十分容易。比如探针方案的成熟，使得开发一个NGS panel成本变得很低：小panel就直接灵活定制；哪怕是几万条探针的大panel，也可以在通用的商业大panel上，补几个基因，保证自己的差异化，原本需要几百万打造的大panel，小公司也能瞬间十几万就搞定了；也有不少专业的公司帮人搞定生信分析。NGS测序成本一直以超摩尔定律的速度下降，外包测序、测序仪的普及，测序的可及性变得越来越便利。当年大型机Hiseq系列，带来了测序的第一次中心化，造就了科服的繁荣，仪器的数量奠定了几家头部公司的地位；配合NIPT的应用，测序仪在临床大面积应用，泛中心化的开始。彼时illumina一家独大，测序的不可能三角：成本，效率、质量不可兼得，只是厂家设置的限定概念。X ten要成套买、最开始只能测人重；不同资产投入，测序单价岂能平权；既照顾大型工业客户，又开发新的小通量客户，测序在中心化和去中心化的博弈中，保持各方的平衡。新测序仪玩家的出现，上来就开始掀桌子，挤出自己的市场空间，努力让这个不可能三角的平衡下探：桌面化测序仪的测序单价卖出了大型机原本的价格，测序模式也越来越智能化。积极响应客户的需求：原本的耐用型固定资本，却玩出了快消品的更新速度，花样百出；大有新能源车企趋近手机市场内卷之态。不过这里的肿瘤NGS产品指的是，实验室panel的开发，并非成熟的临床检测产品。在panel的设计和优化阶段，要确定产品的临床预期用途（很少有NGS有精细的产品定位，多是模糊的产品定位，模糊的临床获益），检测人群，并完成方法学的开发；然后在产品的性能分析中，检测整个系统性的准确性、重复性、稳定性等，然后用临床样本验证产品的实际临床性能。整体上来说，是一个比较费时费力的复杂工作，这都只是LDT的标准，而非IVD的注册标准。恰恰LDT是没有定义的灰区。NGS性能分析，一个0到∞的数量性质事件，却被很多公司当成0或1 质量性状事件，几个样本的测试也算完成了验证。比如CNAS的《分子诊断检验程序性能验证指南》之类的文件，完全无视。比如美国TMB获批后，一夜之间中国几十、甚至上百家公司也能做TMB了（也有直接找外包的），然而美国获批的两家都是做了上万例临床样本的验证。国内各种花样操作：TMB具体怎么去计算？不同肿瘤的cut-off值怎么定义，分层后临床指导意义，依然没有统一的标准。WES是检测TMB的金标准，大panel没有和它做大量的对照测试；panel区域不一样，也抄人家的过滤参数，临床验证没有做，测一两百例样本前20%就判了TMB-H，定下cut-off；幸好这个marker临床没有那么准，不然摸鱼没那么容易。大概无数产品开发场景都是这样的：市场部说，很多公司有这样的NGS产品在卖了。技术大佬一看，看完不禁发问：这玩意能准吗，友商依据在哪里，节操在哪里？市场说，这个卖得挺好的，大佬把研发小弟叫过来，说我们立了个项目，开发一款更好的XX产品，三家标杆竞品的基因list取了个并集，再加几个基因，panel订出去，用标准品的验证位点测试一下灵敏度和特异性，只要能测到，换几个软件总能call出来，不谈标品里面的非验证位点，最后用少量样本验证一下。产品研发全在公司完成，3-6个月就上线。太多分子生物学，基因工程知识背景的人涌入，毫无临床医检概念。只管概念上的验证，轻视检测产品的成熟度，更是无视产品临床性能。早些年把测序的准确性宣传成临床诊断的准确性，现在很多产品依然说不清楚临床预期和检测局限性。样本检测过程中也没有遵循检验原则：实验和生信分析设置一系列质控措施，保证检测结果的准确性；长期运行，实验室需要室内质控、室间质评，检测整体系统的稳定性。PCR实验室的遗传咨询水平，数据分析和临床解读能力不足，检验报告结果和临床诊疗脱节，除了几个靶药信息，其他对临床的帮助有限。很多公司只是NGS产品组合商（特别山寨公司那一类），与临床检验无关。资本催生下，跟风式扎堆研发出质量参差不齐的同类产品，在没有任何前置审批的情况下进入市场，低水平的重复绑架了整个行业，造成了低维度的竞争。“高科技”可以欺负大家不懂，很多公司人为地强行差异化。看过几场雷总的发布会，或多或少都能学点手机、数码产品那波人的手法：造词、说行业黑话、数值上去量化领先优势……这里测100个基因，那里测150个基因；卷样本类型；卷灵敏度：组织卷到1%，液体活检卷到0.1%；从位点灵敏度到样本灵敏度，再卷到顺式突变监测的百万分之一（PhasED-seq）；卷完DNA，卷成DNA+RNA双检；UMI，生信黑名单成了各种专利词，这边三重降噪，那边六重降噪；你测10万乘，我就测20万乘；你说MRD 16个位点，我就监测30个，还加20个耐药位点和热点。多一根毛都吹得不一样，更何况我是多了三个基因（你也不知道我说的是全长，还是热点）。限定词下行业的第一，比比皆是。高级一点：卷文章，卷专利；卷资质，卷注册（医药行业强调准入逻辑，非可厚非，但同样无法形成相应的壁垒）。为什么NGS科服卷文章、卷概念是可行的，但到肿瘤NGS检测就不行了。老师对科服的交付质量更有要求，更高质量的交付能转化为更高影响因子，NCS则是实力最好的注释，能够形成口碑，带来业绩；精细运转为客户省钱，买方也能切实地感受到。文章的数量和质量奠定了科服NGS公司的江湖地位。以前10年测几个转录组也能发文章，现在单细胞、蛋白质，到空间组学；从基因组草图，到泛基因组，精细图到了T2T……先行者的努力提高了客户paper的影响因子，后来者一起跟进，提高SCI的接收标准。本质上科研的内卷是有效的，竞争是透明的，一直做到极致就总是能赢；但听着都累，要做一只不停地飞行的极乐鸟……这对于真正做事的企业简直就是灾难，也违背所有从业者的行业初心：科技向善，基因技术造福人类。本来医药行业，很多产品市场容量是固定的，不同于汽车手机等消费品-降价能扩大市场规模。比如药品有严格的适应症，不能盲目地超适应症使用。医学推广的本质是打破信息壁垒，传递产品本身的医学价值，提高固有市场的渗透率。弱监管下，掌握开单权的医生，部分经不起人性的考验，很多地方不可避免的出现权力寻租。韩国的医闹，医疗反腐频繁爆出黑幕，甚至也有院士落马，都足说明部分人的贪婪。那部分人是害群之马。同类产品无序竞争下，肿瘤NGS检测花钱买渠道，让中间环节满意，一直是提升市场份额的主要手段。这些区域属性、关系依附、利益绑定型的渠道，每天在灰区中完成循环，导至到处都是小院高墙，市场被割裂。同时很多人总是夸大性能、制造焦虑，强推所谓更高参数的产品（比如大panel），用于提升客单价而谋利。从技术手段来说测WES，甚至WGS都不是问题，500X的WES成本也不是特别离谱，但是对于大部分患者来说，临床意义在哪里。WES对大panel可能就在MRD筛选位点上有优势，MRD当前发表数据多是临床观察性研究，指导治疗的干预本身也不成熟。如何定义大panel该检测的区间是否合理，又是一个新的问题。（即使WES各家的区域依然有不小差异）。尽管遗传也在提倡一次全面检测替代序贯检测。体细胞突变和胚系突变还不一样，肿瘤遗传特征是动态的……仅对本次标本负责，肿瘤的异质性，组织和血液差异，病人的特异性都是甩锅的借口。或者一堆无实际的VUS放在报告，位点阴性也可以避免错用靶药造成毒副作用，理由很多……文献中统计学回顾性的结果，回答不了当前手上的临床个案。HGP计划鸟枪法打出的散弹，回旋镖击中了精准医疗。NGS技术优势没有转化成临床优势，却成了收费优势，沦为圈钱的工具。部分Biotech困在大三甲，砸钱占坑位、发文章，临床检测中夹带科研；不少山寨公司困在更直接的用钱买销量，皮包公司更是拿到样本转身转包出去。Biotech放不下身段，不能low到把自己变成纯粹的皮包公司，特别是那些有很高学术头衔的创始人们，有着坚持做创新型诊断公司的原则。他们以上市为阶段性目标，很多操作也怕经受不住财务审计。你笑那些山寨公司没有未来，但他们有些研发成本低，代理商收样，中间着维持较高的渠道费用，也能靠规模效应，现在过得很好。反而Biotech大量研发不能形成壁垒，是当前最惨的那一批。这个行业是参差的，很多乱象交织在一起：虚高收费、回扣、造假等等，严重损害患者利益。楼道收样无疑是肿瘤NGS检测中最混乱的灰色区间，毫无监管可言。去年医疗反腐下，一系列的措施规范样本外送。一度被解读为禁止NGS项目外送，细读文件，其实是误传；翻看法规，其他检测项目也没有过任何文件说，“样本外送”就是被禁止的。肿瘤NGS检测应该是双轨制：“样本外送”和“检测入院”。规范样本外送的背后是为了流程合规、过程可监管，杜绝的只是楼道收样而已。从样本外送的缘由来说，最终溯源是两种可能：医院不想做，医院不能做。NGS被认为是高价值的项目，显然不是医院不想做的那一类型，只是目前检测能力跟不上，所以样本外送。当然，样本量足够大，也可以用共建的形式将样本圈在自己医院，仍是检测服务性质。Biotech带着互联网为属性的高科技行业的执念：对市场份额看的，比利润还重，喜欢砸钱换市场。Biotech一开始就热衷于入院，抢占大三甲的坑位，投入重资产去共建，砸钱做临床试验和合作发文章。显然逻辑也没有错，大三甲医院是中国医疗行业最顶尖的力量，特别是肿瘤这样的重大疑难疾病，大三甲聚集了最大量的病人。也不难理解头部企业围绕着NGS一站式解决方案，做试剂盒注册、测序仪OEM、自动化建库仪、生信一体机，仍旧是想把NGS服务变成产品，不然就要把自己变成ICL，全国铺点。同时，大三甲地位强势，顶级专家相对Biotech是僧多粥少，这样的合作显然对于公司很大一部分研发收益，（而非销售收益），然而投了大量的钱，转化的产品没有被保护，也不能形成标杆效应，从其他级别医疗机构上收益，所以陷入死循环。中国每年新发肿瘤患者有四百多万，基数很大；大三甲医院人满为患、一号难求；原因未明的初诊、患者的经济水平，地级三甲医院，国家大力推进的县域肿瘤防治中心等仍然会有不少患者，这些样本分散，检测要求满足权威诊疗指南即可，科研需求弱。这一类肿瘤NGS检测需求，大部分被楼道收样和检测项目外包占据。这两年，在监管特别强调合规，医院和医生强调安全合规的情况下，不少楼道收样的外送样本变成了，检测项目走入院审批后的外送，样本转入金域们的实验室。金域们深耕检验行业多年，有完善的质量体系，深刻理解临床需求；他们也和这些医院保持着良好的合作关系，全国有着辐射到县级的样本接收和物流网络体系。隔壁tNGS能更好地说明金域等全国性的ICL在检测领域的体系力。tNGS也是一个品类，而非单品，需要满足不同科室（感染，呼吸，神经，血液等），金域在这些疾病上和很多医院有检测合作，而今在渠道做延伸，推广tNGS，则是水到渠成，运营成本更低。tNGS的特殊性，使得它对检测时效性要求高，样本难以出省，文库难以等待凑样上机，金域的渠道能聚沙成塔，在本省的区域检测中心集中开机检测。山寨公司很难全国性地从代理商中积攒样本，也搞不定大三甲医院的样本；相关领域的Biotech可能就只是定点在大三甲医院，或许他们推出百万探针的时候，也清楚基于正向富集病原体的数据，去人源干扰，更能看清楚毒力和耐药位点等，但无法收集所辖范围内其他医院的零散样本，panel更小一点，单价要再下降，开机成本hold不住……肿瘤NGS检测强化样本外送规范后，样本流向明显tNGS化。规范行业第一步，或许金域们就是最优解的：如同小米用品牌机淘汰山寨机。肿瘤惠民3000项目、tNGS项目，没有炫技式自嗨，让NGS技术回归临床本身，也挤压渠道的水分，终端患者临床和经济双受益。公开的招投标，能减少楼道收样，将检测质量和生态环境提高了一个档次，推进更统一更阳光的大市场（相对之前）。或许某种程度上可以说：外送收样的规范化，是检测项目以医院为主体形式外包；院内共建的规范化，就是LDT或者HDT（同样是医院找抢手）。本质上也都是朝着合作机构专业能力更高，程序更合规，更能上台面的方向上走：服务商有了更高的能力要求，检测结果有了医院的监管。外检服务和LDT都是在强化医院的主体责任，过程难以监管，那就做目标管理：医院对最终整体的诊疗结果负责，确保病人得到更好救治。那LDT是Biotech最终的出路嘛？从目前的文件来看，没有后续配套政策前，好像不是。同为科室排名前10的大三甲B不大可能找大三甲A复制这款产品，A开发的产品顶多覆盖A的医联体、医共体，最终还是小院高墙。研发成本也远超自我宣称的“LDT”，另外知识产权如何拆分，产品相比野生LDT后续的优势在哪里？这都没有说明。毕竟，伴随诊断报证花的钱，可能现在都没和投资人说清楚收益点在哪里。NIPT之时，大家就期待LDT模式，事实证明IVD模式就能管好NIPT。肿瘤确实更为复杂，需求多样化，诊疗方案也在不断更新（实验靶向富集比WGS难，不同panel分析是个性）。当然新的药物、新的治疗方案，需要很长周期去确认安全性和有效性，那些位点也跳脱不了太远，NGS的独特性完全可以把它们提前囊括进检测panel。对于初诊患者，NGS检测几十基因，覆盖临床指南一二级位点，如金域实体肿瘤“惠民3000”NGS项目相对PCR检测，还是很有性价比；对于很多医生已经够用了，他们也没有特别丰富的遗传咨询经验，对应的panel也不要求那么高的科研附加值。中国器审发文的位点分类：具有明确伴随诊断意义的基因和位点为一级位点；目前尚无明确伴随诊断意义，但国内外权威指南明确地提出其在相应的适应证具有临床意义，且临床医生可以根据诊疗指南结合患者具体情况对检测的基因及位点进行应用，为患者诊疗过程提供指导作用的基因及位点，为二级位点。二级位点后续通过变更成为一级位点。国家一直倡导的分级诊疗双向转诊的制度，就是在引导三甲医院逐步减少普通门诊，重点发展危急重症、疑难病症诊疗。或许很多患者初诊也不会在顶尖三甲。肿瘤患者死亡率高的原因主要有两点：确诊时已是晚期和无药可医。难治型肿瘤占新发肿瘤30%以上，高质量的NGS检测可以为这些患者提高更好的诊疗方案，反过来说，70%的初诊患者，治疗方案是明确的，按照标准指南即可解决大部分。可以设想3年后，大panel价格（甚至WES）也做到2-3千元级别，第一次检查可进行权威指南的标准分析，解决70%的需求；剩下的30%疑难杂症，交给更好医生或花更多精力去挖掘数据。一次检测+标准化分析是标准的常规收费价格，更多的数据挖掘和遗传咨询则需要再收费。这类似于科服的个性化分析，或许也算技耗分离的一种形式？全国top级血液病科室，很多有自己小实验做血液肿瘤MICM综合诊断，在自己的科室诊疗一体化，检测层层递进，或许这才是精准医疗的最终模式。所以LDT NGS大 panel应该走“one for all”路数，通过篮子实验或伞实验，逐步扩大获批位点，增加适应症：IVD→LDT使用→更大适应症的IVD（肿瘤检测需求是多元，例子仅适用于常见肿瘤患者的初诊NGS检测）比如世和基因获批的TMB panel，其一，认可其TMB检测的准确性，是否意味着基本上承认panel区间内SNP检测的准确性（TMB就是5%以上的SNP算出来的），检测性能被（部分）验证，比没有验证的RUO产品显然更好；其二，LDT有一种情况：IVD试剂盒超临床预期用途做LDT，至少保证了试剂盒的生产质量，当地生产也能做到全国监管可控。卡瑞利珠单抗在肺癌获批适应症：卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和卡铂用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗。所以驱动基因阳性时先使用靶药，产品的使用场景是驱动基因阴性考虑用PD-1时，才开始看TMB，预测PD-1疗效。本质上还是药物伴随的检测，辅助疗效预测。TMB panel检测区域大，也确实可以看到靶药基因位点，所以可以扩展到前面，判断驱动基因阴阳性状态。这里全面检测是更好的，只要价格合适。从FDA想监管LDT等一系列动作来看，基因检测IVD趋于宽松，有些临床意义明确产品要降级，注重满足性能分析；LDT趋于严谨，验证检测性能准确性的同时，后面更要强化临床的安全性和有效性……Biotech卖产品，提高检测技术的天花板；ICL输出服务体系，提高检测的可及性。Biotech追求技术上的突破，有自己的产品力，ICL更注重渠道的把控，有自己的体系力。杜绝楼道收样，限制层层转包，清退代理商，提高了检测准入资质，可以避免山寨公司抢占ICL的样本，淘汰行业落后产能；IVD产品的准入要求，能避免ICL的检测服务挤占Biotech的产品空间，形成良好的生态。产品合规的门槛越低，渠道优势越明显，ICL越有竞争力。没有IVD，依然可以“LDT”。从当前报证的迫切度和拿证的数量来看，明显Biotech也是更急切，但是这些没有帮他们占据上游的生态位。伴随诊断是肿瘤NGS检测中低垂的果实，产品一开始没有强制的高门槛，就没有像NIPT一样快速形成生态格局，且已经到了ICL企业也报下了自己的试剂盒，客户拖成了竞争对手。ICL与Biotech进入错位竞争，没有形成良好的上下游生态位。你的锚点，成为我进军这个行业的抓手；肿瘤NGS检测进入金域们的时间，他们有着全国的检测渠道，检测项目矩阵，生而成林。理论上规模效益和产品创新可能很难兼顾。专注于细分领域，小而美的Biotech依然可以凭借着特色的产品，进入金域的检测list，触达全国市场。比如伴随诊断也不只是SNP的检测，CNV、SV、MSI、融合、重排；在液体活检里面怎么做好这些……肿瘤NGS检测需要做好事情太多了。即使细分领域的差异化微创新，也需要很厚的产业经验及临床认知的积累。老板们真的要搞清楚，自己公司是小而美的biotech，还是山寨公司，不能拿着少量样本测试的产品，在那里孤芳自赏、抱残守缺。产品开发不应该是养儿子，自己越看越喜欢，总有滤镜，考了60分和别人95分差距也不大；再养下去，你要花钱给他买学区房了（投入注册），看样子他就是双非的命（没有竞争力），可能娶媳妇都要你搭钱了（一直盈不了利）。要当猪养，让他人评价好坏，真正好，想办法卖出去也是出路，买到大厂，最后也能上百姓的餐桌。创新药在法规市场下，依靠科学、稳定、规范、透明的监管体系，严格的市场准入和知识产权保护，形成了高投入、高利润、长周期的商业模式。从基础研究到产品研发，这条险路叫做死亡峡谷。生物医药行业穿越这条路需要大量资金。所以FDA设置了严格的前置审批，大力保护知识产权；对于跑的快Biotech，死亡峡谷就是机会峡谷，能享受一片广阔的新市场。用以诱导资本去驱动这样的科技赌博。迟迟不能商业化，拖死的先行者；过低的商业化门槛，挤死先行者。创新药行业，FDA打造了一个10年10亿美金的门槛，创新药开发难度仍在加码，玩的是**制。即使技术一直在飞速进步，美国创新药的开发却是呈现反摩尔定律现象：即每10亿美金研发投入所产出的新药获批数量，每隔9年减少一半。因为低垂的果实已经被摘完了；而且FDA从来不太欢迎过度重复的me too，保护创新，用**制支持挑战未被满足的临床需求，赢家通吃。看国内PD-1/PD-L1出海，便可知FDA审批逻辑：信达生物做的是大适应症（已经有产品获批），最终要在美国补临床，还挑战K药，明显出海受阻。君实是鼻咽癌上获批，小适应症（没有相关产品获批，全美饱和市场大小只有2亿美金，不及K药2023年销售额1%），仍能被认定是未被满足的临床需求，成功出海。创新的源头在支付。NGS且不说解决医保支付（国内医保作为医疗行业最大的支付方），先解决合理定价、收费编码问题，实现合规收费。穿越死亡峡谷，Biotech可完成第一轮循环：即从研发到产品真正触达患者，革新行业标准，进而影响整个病人社区，实现公司盈利。贝瑞、华大在NIPT上，艾德在PCR分子诊断上，完成了初循环。当前很明显，肿瘤NGS Biotech在伴随诊断上没有实现这一步，陷入了“高投入-低回报”恶性循环；与山寨产品做低纬度的同品类产品竞争。伴随诊断产品开发，Biotech拼命抢占注册进度，结果人家直接跳脱医疗领域，生物RUO试剂盒，LDT做检测，“弯道超车”。Biotech一脸懵逼，IVD注册证在其他地方都是九阳神功，这里成了葵花宝典：没有，生怕以后上不了牌桌；硬生生砸个几千万报下来的证，也就那么回事，很多人也有了。资本天生具有两面性：逐利性使得它投资高科技，进行科技赌博；避险性，在追求高利润、高回报的同时，又想追求高确定性。NGS祛魅、没有了高科技的滤镜，看不到盈利的希望，资本开始远离这个行业。现在可能有基本盘的企业才能等到黎明，迎来更完善的法规、资本回暖。伴随诊断的位点临床意义明确，技术门槛也低。严格意义来说，这些产品不叫创新。MRD和早筛的研发逻辑，和伴随诊断其实是不一样的：没钱，怎么做大量的临床试验：早筛不做Marker Discovery，怎么知道哪些甲基化位点更好，不做Model training，怎么去优化模型，回答敏感性和特异性；MRD怎么去指导临床治疗。再比如，系统性的肿瘤分子层面检测需要大规模高质量肿瘤样本数据库。哪怕引入AI，哪来那么多高质量的数据喂给大模型……这些都需要砸钱，临检收来的样本很多难以满足。Biotech天然需要资本支持，应该引导资本支持 Biotech回归研发本身，用NGS及相关技术去解决未被满足临床需求。但是华大、诺禾、贝瑞、金域、迪安、艾德等等，有多少公司在做MRD、泛癌早筛大规模的前期研究？看看研报就知道！所以这个行业需要燃石，世和，臻和，吉因加，泛生子……希望监管部门让法规更完善，监管透明，这样才能未来可期，增加企业和资本的确定性。也希望理性资本归位。全行业皆沉静时，愿那些默默坚守的公司，能穿越那一道狭长的窄门，终究迎来黎明…… |
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