体液生物标志物在AD早期诊疗中的应用

AD 早期诊断及生物标志物概览

AD起病隐匿，但中后期进展很快，大约有30%的患者每隔一年会进展到下一个阶段，因此早诊早治、延缓疾病进展至关重要²。研究发现，AD的病理改变是层层递进的，生物标记物的变化远早于认知相关症状的出现³。

AD脑脊液生物标志物最新研究进展和应用

第一，相较于单标志物, 脑脊液(CSF)生物标志物pTau181/Aβ42 比值和tTau/Aβ42 比值 与PET结果一致性方面有显著的优势⁷。

在一项基于华盛顿圣路易斯大学ADRC 队列中自然衰老和痴呆的社区人群 (N=198)研究显示，CSF pTau181/Aβ42 和CSF tTau/Aβ42与Aβ-PET 结果一致性ROC分别为0.96（0.93–0.98）和0.95（0.92–0.98）。

同时，由于生物标志物的稳定性在临床常规应用中非常重要。我们希望无论使用何种分析系统，同一个样本的检测结果能在空间和时间上具有可比性，为临床提供更为准确可靠的信息。一项基于BioFINDER队列的研究⁹ (N=227)中，在对于pTau181，Aβ42， Aβ40均引入±10%的理论误差后，pTau181/Aβ42的稳定性依然较好，引入误差后需要重新判定的比例显著性低于Aβ42/Aβ40 (重新分类率: 1.4% vs. 10.5%)，这也表明CSF pTau181/Aβ42能更好地辅助判定结果在临界值附近的患者。

第二，CSF pTau/Aβ42比值和CSF tTau/Aβ42比值也具有鉴别诊断的能力。通过对比利时安特卫普大学神经生物样本库的150例样本进行分析，发现在区别AD引发的痴呆和血管性痴呆上，CSF pTau/Aβ42比值 和CSF tTau/Aβ42比值具有更高的敏感性和特异性¹⁰。

同时，研究也表明CSF pTau 181/Aβ42比值能更好地辅助鉴别AD和额颞叶变性(FTLD)或其他病理变化。通过对Eginition医院的263例患者数据进行分析，结果显示在区别AD源性痴呆(N=98) 和其他的临床分组（bvFTD行为变异额颞叶痴呆(N=49), PSP进行性核上性麻痹 (N=50), CBD皮质基底节变性 (N=45)）时，CSF pTau/Aβ42 和CSF tTau/Aβ42的比值有更高的AUC¹¹。另外一个来自慕尼黑工业大学医院认知障碍中心的130例患者队列的结果也显示CSF pTau/Aβ42在鉴别AD源性痴呆与FTLD上较其他生物标志物标志物有更高的AUC¹²。

第三，CSF pTau/Aβ42 和tTau/Aβ42 比值均有较高识别高风险进展为AD的能力。一项基于ADNI队列（2019）的研究显示¹³：基线时CSF pTau 181/Aβ42比值为阳性患者经过两年随访，CDR-SB 的改变（平均升高1.4-1.6）较阴性患者CDR-SB （少于0.5）有十分显著的差异。对于预测6年内转化为痴呆患者的能力，CSF pTau 181/Aβ42和 tTau/Aβ42的能力也更强（Hazard ratio 分别为4.76 和 5.20）。

另外一项通过意大利San Raffaele Scientific Institute队列77例MCI患者数据的研究也同样表明pTau/Aβ42 比值结果能精准预测MCI到AD的转化 （敏感性 83%，特异性 90%）¹⁴。

而在一项更大队列的研究（BioFINDER1/2, WRAP , WADRC 队列¹⁵，N=1453）中， 研究者比较了认知未受损（CU）进展到AD源性痴呆，MCI进展到AD源性痴呆，及认知未受损进展到全因型痴呆三种情况下，不同生物标志物或生物标志物组合的预测能力（包含：pTau181/Aβ42 , Aβ42/40 , NfL, neurogranin, YKL-40, GFAP, sTREM2, S100b, IL-6，α-synuclein）。结果显示CSF pTau181/Aβ42 比值在三组中都有较好的预测能力，认知未受损参与者和 MCI 患者基线时的CSF pTau181/Aβ42 比值，相较于其他生物标志物或组合，可以最好地预测 AD 痴呆的转化。

第四， 由于CSF Aβ 和CSF tau 的出现远早于其他类型生物标志物¹⁶，上海复旦大学华山医院认知临床团队在2022年通过对CABLE队列（N=1005）进行分析，发现基于CSF的ATN框架的生物标志物能十分有效的诊断临床前AD (preclinical AD)¹⁷。

AD血液生物标志物研究进展和临床价值

第一，血浆标志物p-Tau 181和p-Tau 217可以鉴别AD与其他类型痴呆，其精准诊断能力需要进一步评估。血浆（pTau181、pTau217 或 pTau231）浓度都与临床诊断的AD密切相关。血浆p-Tau 217可以将AD 与其他神经退行性疾病区分开来，其准确度显著高于血浆p-tau 181和血浆NFL¹⁹。

第二，血浆GFAP有更好的潜力能成为AD早期诊断的生物标志物。华山认知临床团队通过对于818例患者（随访210例）进行大规模横断面和纵向人群分析研究发现，GFAP早在临床前AD阶段Aβ病理出现时就已经显著升高，随着疾病进展，当tau病理和认知损伤出现后，该蛋白的含量会逐渐上升，直至AD痴呆阶段达到最高水平。这提示血浆GFAP可作为AD诊断和预测的生物标志物，且可用于预测AD的临床进展，是AD早期临床诊断和发病预测的辅助工具²⁰。

同时，血浆GFAP可以更精确地识别AD病理。另一项华山认知临床团队的研究中显示，通过比较Aβ42/Aβ40、Aβ42、Aβ40、p-Tau181、NfL和GFAP五种外周血浆生物标志物在AD全病程中的变化情况及识别AD病理的能力，发现血浆GFAP最先发生变化。研究还显示，只有GFAP和p-tau181与脑部广泛区域的淀粉样示踪剂摄取呈显著正相关。此外，血浆GFAP可以准确地区分脑脊液Aβ42(AuC=0.911)和Aβ-PET(AuC=0.971)状态，血浆p-tau181在区分Aβ-PET状态方面也表现良好，AUC值为0.916，而对于其他血浆生物标志物，识别准确率都相对较低²¹。

血液标志物（Blood-Based Biomarker, BBBM）将会成为AD诊疗路径中不可或缺的部分。目前尚未有针对 AD 的外周血检测获得FDA批准，未来期待BBBM可应用于 AD 病理的早期检测，缩短诊疗时间，成为 AD 转诊路径中重要的工具²²。