Science填补40年研究空白：影响基因调控的关键结构

DNA：需要解开的东西很多

DNA是一条很长很细的线，包含着我们的基因指令。它比我们细胞内部的微小空间要长得多，需要一个巧妙的包装系统。这就是核小体发挥作用的地方，核小体是一种微小的线轴状结构，有助于压缩我们的遗传信息。多个核小体以“串珠”的方式连接在一起，共同组成染色质，这就是由遗传物质(DNA)和帮助包装和组织它的蛋白质(如组蛋白)组成的致密纤维。

核小体在调节基因活性方面也起着至关重要的作用，决定哪些基因是开启或关闭的。海德堡EMBL的Eustermann小组旨在了解这些结构如何在DNA包装的背景下起作用。

“我们对了解DNA被包装在真核细胞细胞核中的分子原理很感兴趣，我们的研究重点是可视化这种包装如何调节基因组表达和维护的分子过程。”EMBL海德堡研究小组组长Sebastian Eustermann说。

低温电镜下的核小体和六聚体（hexasome）

核小体可以以不同的结构形式存在，被称为非经典形式，它们可能在基因组调控中发挥着根本性的作用，但迄今为止这些作用在很大程度上尚未被探索。六聚体就是这样一种形式。标准的核小体将DNA包裹在8个组蛋白周围，而六聚体只包裹6个组蛋白。这种微小的结构差异可以在细胞的分子领域发挥重要作用。

近年来，由于低温电子显微镜(cryo-EM)的突破，研究人员终于能够解决典型核小体的结构及其相互作用的蛋白质，为它们如何共同调节基因组提供了前所未有的见解。然而，到目前为止，六聚体及其相互作用体的分子细节仍不清楚，这是Eustermann的团队一直试图填补的空白。

“40年前，我的博士导师Daniela Rhodes发现了六聚体。现在，我的团队终于可以首次了解六聚体是如何影响染色质重塑酶的功能的。”

染色质重塑酶对于维持染色质包装的动态性质至关重要。它们的活性可以改变染色质结构和可及性，导至基因表达模式的改变。

Eustermann小组的博士生Anna Jungblut解释说:“这些酶就像分子机器一样工作。在ATP(一种富含能量的细胞化合物)的推动下，它们可以将DNA缠绕在组蛋白周围。重塑因子在调节基因组中起着至关重要的作用，对细胞功能有重大影响。例如，当基因调控被破坏时，它往往会导至癌症等疾病。”

为了研究这一过程，研究小组广泛使用了低温电子显微镜，这使他们能够观察到与染色质重塑器结合的六聚体的原子结构。他们发现重塑因子识别并修饰六聚体的结构，这表明这些非典型核小体不仅影响DNA的包装方式，还影响酶如何解释染色质内的调节信息。

“我们的研究揭示了六聚体的某些特征如何激活和调节染色质重塑酶。这些有趣的见解可能会激发对细胞核中其他分子机器的研究，六聚体可能对与癌症密切相关的人类重塑酶产生类似的影响。后续研究六聚体对基因组的调控将为基因调控提供新的视角。”文章一作Min Zhang说。

UCSF的Yifan Cheng和Geeta Narlikar的研究小组的发现进一步支持了这一发现，他们从结构上表明，染色质重塑酶在六聚体上被激活，尽管六聚体缺乏之前被认为对酶的功能至关重要的特征。在早期的一项研究中，Narlikar小组已经从生物化学角度证明了六聚体和染色质重塑之间的联系。

“当我们在去年的一次会议上相遇时，我们惊讶地发现，两个研究组独立地发现了重塑蛋白是如何在六聚体上实现其功能的，这又是一个我们如何从科学领域的开放交流和合作讨论中受益的例子。”