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聚焦『少见罕见』靶点,除了首选NGS大panel,更应关注MTB会诊! ...

2023-3-27 13:22| 编辑: 归去来兮| 查看: 2259| 评论: 0|来源: 基因talks

摘要: 对于少见罕见靶点,NGS+MTB才是标配!

对于少见罕见靶点,NGS+MTB才是标配!

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我国是人口大国,也是癌症发生大国(占世界的1/4,位居全球第一),研究『少见罕见』靶点具有重要且积极的临床意义。

▲ 癌症已成为我国主要公共卫生问题之一(图源:自己画的)


肺癌是我国第一大癌症,新发病例高达87万,因此,少见罕见靶点即便发生频率低,也应得到足够的重视。2023年3月4日,第20届中国肺癌高峰论坛在广州举行,今年的主题为“少有可为 · 罕动未来”,在关注肺癌少见罕见靶点的同时,也延伸到了泛癌种的少见罕见靶点讨论(尤其应关注融合、重排),并形成了相关共识。


▲ 第20届中国肺癌高峰论坛共识(图源:肺高论坛)


此次共识指出:对于少见罕见靶点,除了首选NGS大panel,更应关注MTB会诊即分子肿瘤委员会,包括分子病理学家、临床分子生物学专家、遗传学专家、生物信息学专家等)。可见,NGS+MTB才是标配。


下面我们从“如何定义少见罕见靶点?”、“少见罕见靶点有何临床意义?”、“少见罕见靶点临床如何检测?”及“少见罕见靶点临床如何治疗?”几个维度进行展开,详细说说少见罕见靶点为何要选择NGS大panel及MTB会诊。



如何定义少见罕见靶点?


谓的少见罕见靶点是相对于常见靶点而言的,通常认为是指发生频率低于5%的致癌基因突变Rare Oncogenic Gene Mutation)。2 


少见罕见一词英文都是“Rare”,二者意思相近,都是表示程度用词,不过罕见(相较少见而言较少)比少见(相较常见而言较少)程度更深,所以有时我们会将发生频率低于1%的致癌基因突变称之为罕见靶点


综合而言,对于发生频率低于5%的致癌基因突变我们可以统称为少见罕见靶点既然称之为靶点,也就意味着它必须有药可用)。最后,我们对少见罕见靶点的特点进行一个总结:

① 频率低于5%,甚至1%

② 必须是驱动基因(致癌基因

③ 必须有药可用


▲ NSCLC中少见罕见靶点(图源:肺高论坛)



少见罕见靶点有何临床意义?


少见罕见靶点是一类发生率较低的致癌基因靶点,它们可独立驱动癌症发生(致癌基因互斥机制),对于癌症的个体化治疗具有重要意义。临床意义大致可以分为几下几类:


(1)拓宽癌症治疗靶点范围:少见罕见靶点与常见靶点发生率不同,可以拓宽癌症治疗靶点范围,提供新的治疗可能性。哪怕是1%~0.1%的概率,也值得去检测。


(2)提供个体化治疗方案:通过对少见罕见靶点的检测和分析,可为患者提供更加精准的治疗方案或带来绝处逢生的机会。


(3)较少治疗副作用:少见罕见靶点在正常细胞中表达较低或不表达,因此通过针对这些靶点进行治疗,可以减少对正常细胞的损伤和治疗副作用。


(4)促进肿瘤分子研究和发展:研究少见罕见靶点可以深入了解肿瘤细胞生长和进展的分子机制,为肿瘤治疗的研究和开发提供新的思路和可能性,包括开发泛癌种靶向治疗药物(尤其应关注融合、重排)。



少见罕见靶点临床如何检测?


就临床诊疗来说,少见罕见靶点的数量较多,变异形式复杂,有特定癌种中发生的,也有泛癌种中发生的。因此,为避免“误诊”和“漏诊”,应推荐NGS大panel作为首选(一次检测可全面覆盖各类少见罕见靶点),RNA-NGS作为补充,同时,测序基因panel至少应包括不少于50个基因的 I 类变异此种策略不仅可以减少医疗费用浪费,而且这种检测方式对检出少见罕见突变及未知突变很有利。


▲ I 类基因变异的定义(图源:肺高论坛)


当然,临床少见罕见靶点检测策略也可以依据特定癌种及效益比来考量。针对某些少见罕见靶点发生率较低的癌种,优先考虑泛癌种的单基因检测策略,如NTRK基因融合的检测。


▲ NSCLC中少见罕见靶点检测策略(图源:肺高论坛)



少见罕见靶点临床如何治疗?


少见罕见靶点的临床价值和意义明确,但从NGS检测结果到转化为患者的个体化精准诊疗方案,需要跨越多个医学和科学的领域。因此,少见罕见靶点NGS检测在肿瘤临床实践中的应用需要实施MTB(分子肿瘤委员会)。


MTB(Molecular Tumor Board),即分子肿瘤委员会,是由肿瘤学专家,分子病理学专家,分子生物学专家,血液学专家,基础科学专家,遗传学专家,生物信息学专家等多个专业领域专家组成的委员会,旨在为临床医生提供分子靶向治疗的专业支持和建议,以帮助制定更加个体化和精准的治疗方案。4


▲ MTB打通NGS临床应用最后一公里(图源:肺高论坛)


MTB在临床诊疗中的应用和前景是非常广阔的。首先,MTB可以根据患者的肿瘤分子特征,为临床医生制定个体化的治疗方案,提高治疗的效果和质量。其次,MTB可以帮助临床医生解读肿瘤基因检测结果,提供专业的建议和指导,避免因基因检测结果解读不准确而导至的“误诊”和“漏诊”。此外,MTB还可以开展临床研究和科学研究,促进肿瘤精准医学的发展和应用。


既往研究报道显示:MTB是可以改善癌症患者的临床生存结局。5  该系统评价共纳入14项研究,累计3,328名癌症患者,所有研究均包括没有标准护理选择且通常接受过多种先前治疗的患者。在报告反应率的研究中,接受MTB推荐治疗的患者总体反应率为0%~67%。并且在唯一一项以临床生存结局为依据并包括对照组的试验中,接受MTB推荐治疗组与接受常规治疗组相比,无进展生存期(PFS)显著提高。


▲ 系统回顾MTB的临床结果(图源:肺高论坛)


▲ 附:NSCLC少见罕见靶点疗效一览表(图源:肺高论坛)


综合而言,随着NGS技术的发展与普及,将会识别越来越多具有可操作突变的患者。对于临床医生来说,准确解读复杂的NGS检测结果并增加获得治疗和临床试验的机会将变得越来越重要。MTB可以帮助临床医生驾驭精准医学的复杂世界,并为患者提供先进的治疗方法。此外,随着越来越多的数据可用和共享,标准化的MTB会诊将势在必行。




最后一点展望:虽然MTB在临床诊疗中具有很大的潜力和前景,但是其应用仍存在一些挑战和难点。例如,如何保证MTB人员的专业素养和质量,如何降低MTB应用的成本和复杂度,如何更好地与临床医生和患者沟通和协作等。因此,需要各个方面的共同努力,加强MTB的建设和应用,以实现肿瘤精准医学的发展和应用。

参考资料: 

1.Xia C, Dong X, Li H, Cao M, Sun D, He S, Yang F, Yan X, Zhang S, Li N, Chen W. Cancer statistics in China and United States, 2022: profiles, trends, and determinants. Chin Med J (Engl). 2022 Feb 9;135(5):584-590.

2.Guo Y, Cao R, Zhang X, Huang L, Sun L, Zhao J, Ma J, Han C. Recent Progress in Rare Oncogenic Drivers and Targeted Therapy For Non-Small Cell Lung Cancer. Onco Targets Ther. 2019 Nov 28;12:10343-10360.

3.Marx V. Cancer: hunting rare somatic mutations. Nat Methods. 2016 Mar 30;13(4):295-9.

4.Danesi R, Fogli S, Indraccolo S, Del Re M, Dei Tos AP, Leoncini L, Antonuzzo L, Bonanno L, Guarneri V, Pierini A, Amunni G, Conte P. Druggable targets meet oncogenic drivers: opportunities and limitations of target-based classification of tumors and the role of Molecular Tumor Boards. ESMO Open. 2021 Apr;6(2):100040.

5.Larson KL, Huang B, Weiss HL, Hull P, Westgate PM, Miller RW, Arnold SM, Kolesar JM. Clinical Outcomes of Molecular Tumor Boards: A Systematic Review. JCO Precis Oncol. 2021 Jul 9;5:PO.20.00495.

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