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泛实体瘤生物标志物一览

2022-11-16 16:43| 编辑: 归去来兮| 查看: 2489| 评论: 0|来源: ANLONG医学 | 作者:后退的风景

摘要: 随着“精准医学”时代的到来,肿瘤检测开启了以基因或标志物为适应症的新疗法。



随着“精准医学”时代的到来,肿瘤检测开启了以基因或标志物为适应症的新疗法。目前全球已批准多个生物标志物用于泛实体瘤,包括靶向生物标志物NTRK、BRAF、RET,免疫标志物MSI-H/dMMR、TMB,还有新兴的潜在分子标志物FGFR,开启了肿瘤治疗的新篇章。


靶向生物标志物



国内外已获批实体瘤药物的分子靶点有NTRK、BRAF和RET,相关药物及获批信息见下表。


获批实体瘤靶向药物汇总


NTRK

NTRK基因包含NTRK1NTRK2NTRK3,分别编码原肌球蛋白受体激酶(TRK)家族TRKA、TRKB和TRKC三种蛋白。若染色体内或染色体间发生重排导至NTRK基因家族与其它基因发生融合,便会使TRK蛋白的结构性激活,驱动肿瘤的发生。目前已发现NTRK融合存在于超过45类癌种中,在常见肿瘤类型中的发生率较低,如肺癌(0.2%)和结直肠癌(0.3%);但在罕见的肿瘤中较为常见,如婴儿纤维肉瘤(90.6%)、分泌性乳腺癌(92.9%)、分泌性唾液腺癌(79.7%)、先天性中胚层肾癌(21.5%)等。


NTRK融合在成人和儿童肿瘤中的分布和发生频率


《中国实体瘤NTRK融合基因临床诊疗专家共识》强烈推荐所有晚期成人和儿童实体瘤患者均进行NTRK融合基因检测,并且根据不同癌种的特性采取不同的检测策略。目前NTRK基因融合的检测方式包括免疫组化(IHC)、荧光原位杂交(FISH)、逆转录聚合酶链式反应(RT-PCR)和二代测序(NGS)等。2022年两大NTRK抑制剂拉罗替尼恩曲替尼纷纷在中国获批上市,开启泛癌种靶向治疗新时代。


1

拉罗替尼

2022年4月13日,NMPA批准拜耳的拉罗替尼(Larotrectinib,维泰凯)上市,用于治疗符合下列条件的成人和儿童实体瘤患者:

  1. 经充分验证的检测方法诊断为携带NTRK基因融合且无已知获得性耐药突变;
  2. 患有局部晚期、转移性疾病或手术切除可能导至严重并发症以及无满意替代治疗或既往治疗失败的患者。

早在2018年11月26日,FDA已批准拉罗替尼上市,用于治疗携带NTRK基因融合的泛实体瘤成人和儿童患者。这是第一个获得FDA批准的不分癌种、只看突变的广谱抗癌靶向药,并被证明在儿童和成人的17种肿瘤中都有效。


拉罗替尼的获批是基于三项大型临床试验LOXO-TRK-14001(NCT02122913)、SCOUT(NCT02637687)和NAVIGATE(NCT02576431)。研究结果显示,拉罗替尼的客观缓解率(ORR)为75%,其中22%的患者获得了完全缓解(CR),53%的患者获得了部分缓解(PR)。

拉罗替尼三项临床试验结果汇总


2

恩曲替尼

2022年7月29日,罗氏制药的恩曲替尼(Entrectinib,罗圣全)获得NMPA正式批准,用于经充分验证的检测方法诊断为携带NTRK融合基因且不包括已知获得性耐药突变,患有局部晚期、转移性疾病或手术切除可能导至严重并发症,以及无满意替代治疗或既往治疗失败的成人和12岁及以上儿童实体瘤患者。早在2019年8月15日,FDA就已批准恩曲替尼上市,用于治疗NTRK基因融合阳性的晚期复发实体瘤成人和儿童患者。


恩曲替尼是一款靶向NTRK和ROS1基因的酪氨酸激酶抑制剂(TKI,具有中枢神经系统(CNS)活性,能够穿透血脑屏障,是临床上唯一一种被证明针对原发性和转移性脑疾病具有疗效的TRK抑制剂,可阻断ROS1和NTRK激酶活性,并导至ROS1或NTRK基因融合的癌细胞死亡。


恩曲替尼的获批是基于三项多中心、单臂、开放性临床试验ALKA-372-001(EudraCT 2012-000148-88)、STARTRK-1(NCT02097810)、STARTRK-2(NCT02568267),试验的主要终点为独立中心审查委员会(BICR)根据RECIST v1.1标准评估的ORR和中位缓解持续时间(DOR),次要终点包括CNS转移患者的ORR和DOR。对NTRK融合基因阳性实体瘤成人患者进行整合分析数据显示,无论基线脑转移状态,成人患者的ORR达到61.3%,DOR高达20.0个月。肉瘤、非小细胞肺癌、涎腺分泌性癌、乳腺癌、神经内分泌癌的ORR也分别高达59.4%、64.5%、84.6%、66.7%和40%。


BRAF

BRAF基因位于7号染色体长臂(7q34),是一种重要的原癌基因,编码丝氨酸/苏氨酸特异性激酶,参与调控细胞生长、分化和凋亡等生物学事件。BRAF基因突变是一种广谱的基因突变,在恶性黑色素瘤中发生概率为40%~60%、甲状腺乳头状癌为30%~80%、结直肠癌为5%~15%、肺癌为2%~4%、恶性胶质瘤为3%,并在多种发病率较低的肿瘤包括浆液性卵巢癌、胆管癌、胰腺癌均有一定表达。


根据活化的机制不同,BRAF突变体有三种类型,BRAFⅠ类突变(BRAF V600 D/E/K/R/M 突变),可以强烈激活BRAF激酶活性,组成性活化MAPK通路,且不依赖于RAS作为单体发出信号;BRAFⅡ类突变 ( K601、L597、G464 和 G469等),可作为 RAS 非依赖性二聚体激活下游通路;BRAFⅢ类突变(G466、N581、D594 和 D596等),激酶活性低或缺乏激酶活性,这类突变体依赖RAS并且对依赖ERK反馈的RAS敏感,通过增强其与RAS的结合激活ERK ,并需要分子共存机制使肿瘤中的RAS活化才能起作用。BRAF基因中最常见为V600E突变,占所有肿瘤BRAF突变的95%以上。

BRAF突变类型


2022年6月23日,FDA加速批准诺华的达拉非尼(Dabrafenib,泰菲乐)联合曲美替尼(Trametinib,迈吉宁)用于携带BRAF V600E突变、不可切除或转移性实体瘤的6岁及以上儿童和成人患者,这些患者在先前的治疗后出现进展且没有其他治疗方案。


达拉非尼和曲美替尼均为小分子TKI类药物,达拉非尼能够结合发生突变的BRAF V600E/K/D基因编码的蛋白产物,发挥抑癌作用。而曲美替尼抑制的位点则是BRAF突变激活的下游基因MEK1/2,两者联合可以进一步放大药物疗效。 


本次获批是基于3项临床试验中观察到的临床疗效和安全性数据,包括BRF117019(NCT02034110)、NCI-MATCH(NCT02465060)和一项儿童研究X2101(NCT02124772)。


BRF117019和NCI-MATCH的H组研究共纳入131名成人患者,包括24种肿瘤类型,结果显示达拉非尼+曲美替尼在携带BRAF V600E的实体瘤患者中ORR高达80%,胆道癌患者的ORR为46%,DOR为9.8个月;高级别胶质瘤患者的ORR为33%,中位DOR为13.6个月;低级别胶质瘤患者的ORR为50%,DOR范围为6个月至29个月。

BRF117019和NCI-MATCH临床试验数据


X2101研究是一项多中心、开放标签、多队列试验,包括难治性或复发性实体肿瘤儿童患者。研究结果显示,达拉非尼联合曲美替尼的ORR为25%。对于9名有反应的患者,78%的患者DOR为6个月或更长时间,44%的患者DOR为24个月或更长时间。


RET

RET原癌基因位于第10号染色体长臂(10q11.21),编码一种具有酪氨酸激酶受体RET蛋白。RET蛋白与配体结合后,可激活下游多种信号途径,如RAS、PI3K、STAT等,参与细胞的存活、增殖和分化。RET基因激活的RET蛋白通过多种信号通路参与不同肿瘤细胞的增殖、凋亡、侵袭,影响肿瘤的发生发展。


RET基因改变和野生型基因过度表达会驱动肿瘤形成,RET基因改变主要包括RET融合和点突变,其中肿瘤的形成主要与RET融合相关。目前已在多个癌种中发现RET融合,包括60%甲状腺髓样癌、10%~20%乳头状甲状腺癌、1%~3%非小细胞肺癌,在食管癌、结直肠癌、唾液腺癌、卵巢癌中的发生概率不足1%。在非小细胞肺癌中,RET基因融合阳性多见于年轻、女性、少量吸烟或不吸烟的亚裔患者。乳头状甲状腺癌中最常见的RET融合类型为CCDC6-RET和NCOA4-RET,而非小细胞肺癌中最常见的为KIF5B-RET。RET融合的检测方法有多种,如IHC,FISH,RT-PCR,DNA-NGS,RNA-NGS等,其中DNA-NGS和RNA-NGS检出率较高(RET基因融合可以用DNA-NGS检测到,但联合RNA-NGS检测可以提高检测灵敏度)。

RET基因主要融合类型


2022年9月21日,FDA加速批准塞普替尼(Selpercatinib,Retevmo)用于治疗携带RET基因融合的局部晚期或转移性实体瘤成人患者,这些患者在之前的全身系统治疗期间或之后出现进展,或者没有令人满意的替代治疗方案。这是全球首个且唯一一个不限癌种用于治疗RET基因融合实体瘤的RET抑制剂。


本次获批是基于一项多中心、开放标签、多队列的LIBRETTO-001(NCT03157128)临床试验研究,该试验共招募806名患者,其中45名为RET融合阳性的泛实体瘤患者,覆盖14种肿瘤类型(不包括肺癌和甲状腺癌),4名患者因不符合随访时间标准被排除,最终纳入41名RET融合阳性患者进行疗效分析,研究的主要终点为盲法独立审查委员会(BIRC)评估的ORR和DOR,次要终点包括CNS的ORR和DOR。结果显示患者总体ORR为44%,其中4.9%的患者获得了CR,39%的患者获得了PR。DOR为24.5个月,其中67%的患者缓解持续至少6个月。

LIBRETTO-001临床试验数据


免疫生物标志物



除了靶向生物标志物外,FDA也先后批准了多个免疫生物标志物及相关泛实体瘤抗癌药物,包括MSI-H/dMMR、TMB-H,详细信息见下表。


获批实体瘤的免疫药物汇总


MSI-H/dMMR

微卫星(MS)是指分散在在整个人类基因组中的短串联重复序列,由1~6个或更多的核苷酸重复排列构成,通常重复次数为10~60 次。肿瘤有微卫星稳定(MSS)微卫星不稳定(MSI)两种基因组状态。1993年NCI将MSI具体定义为:相较于正常组织,肿瘤组织的微卫星由于重复单元的插入或缺失所导至的微卫星任意长度的变化。MSI又可细分为微卫星高度不稳定(MSI-H)微卫星低度不稳定(MSI-L)两种亚型。错配修复系统(MMR)可修复DNA复制时产生的碱基错配,维持基因组的稳定性,错配修复系统缺陷(dMMR)将导至MSI。


MSI-H或dMMR是目前预测免疫治疗疗效最重要的生物标志物之一,已经被应用于包括胃癌和结直肠癌在内的多种晚期实体瘤免疫治疗优势人群筛选。实体瘤患者中MSI-H/dMMR占比约为5%~15%,不同癌种及分期差异较大,最常见于结直肠癌、胃癌和子宫内膜癌,还存在于乳腺癌、肝癌、胆管癌、胰腺癌等多种实体瘤中。

MSI-H在不同癌种中的发生频率


1

帕博利珠单抗

2017年5月23日,FDA加速批准帕博利珠单抗(Pembrolizumab,可瑞达)用于治疗无法切除或转移性MSI-H或dMMR实体瘤患者。这是首款治疗MSI-H/dMMR的泛癌种药物。


本次获批是基于以下五项开放标签、多队列、多部位肿瘤的I/II期临床研究结果:KEYNOTE-016(58例)、KEYNOTE-164(61例)、KEYNOTE-012(6例)、KEYNOTE-028(5例)、KEYNOTE-158(19例)。研究共纳入149例经组织确认的MSI-H/dMMR的实体瘤患者,主要包括子宫内膜癌、胃癌、胆管癌、小肠癌、卵巢癌等15种实体瘤。结果显示,患者ORR达到39.6%,其中7.4%的患者达到CR,32.2%的患者达到PR。在疾病出现缓解的患者中,78%缓解时长超过半年。

帕博利珠单抗五项临床试验汇总


2

多塔利单抗

2021年8月17日,FDA加速批准GSK公司开发的PD-1抗体多塔利单抗(Dostarlimab-gxly,Jemperli)用于治疗在此前治疗期间或之后发生进展,且没有满意替代治疗方案的携带dMMR的复发或晚期实体瘤成年患者。


多塔利单抗是一种靶向PD-1的人源化lgG4型单抗,可选择性地与PD-1受体结合,并阻断其与配体PD-L1和PD-L2的相互作用,解除PD-1受体介导的对T细胞的免疫抑制,帮助人体免疫系统识别并杀死癌细胞,发挥抗肿瘤效果。


本次获批是基于一项非随机、多中心、开放标签、多队列的GARNET试验,该试验入选了209例复发或晚期dMMR实体瘤患者,这些患者在先前系统治疗后进展且没有令人满意的治疗方案。患者每三周接受多塔利单抗500mg,共4次,随后每6周静脉注射1000mg,直至疾病进展或出现不可接受毒性。结果显示,患者总体ORR为41.6%,其中9.1%的患者获得了CR,32.5%的患者获得了PR。中位DOR为34.7个月,95.4%的患者持续应答时间超过6个月。在106例非子宫内膜癌患者的队列中,ORR为38.7%。 

GARNET临床试验数据


3

恩沃利单抗

2021年11月25日,NMPA批准恩沃利单抗(Envafolimab,恩维达)上市,用于不可切除或转移性MSI-H或dMMR的晚期实体瘤患者的治疗,包括既往氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康治疗后出现疾病进展的晚期结直肠癌患者以及既往治疗后出现疾病进展且无满意替代治疗方案的其他晚期实体瘤患者。恩沃利单抗是我国首款自主研发的PD-L1抗体,而且是全球首个皮下注射器型的PD-L1抗体。


恩沃利单抗是一种由单域抗体(sdAb)和Fc段组成的单特异性抗体,分子量是完整抗体分子量的一半,因此具有较强的穿透性,同时具有完整的抗原结合能力。此外,Fc介导的效应功能在恩沃利单抗中被削弱,以限制其接触免疫系统并避免意外的不必要免疫反应。


本次获批是基于一项国内单臂、开放性II期临床研究(NCT03667170),恩沃利单抗单药用于MSI-H/dMMR实体瘤患者的二线以上治疗,结果显示中位随访时间为11.5个月,总体人群(n=103)中由BIRC评价的ORR为42.7%,结直肠癌患者(n=65)的ORR达43.1%;胃癌患者(n=18)的ORR为44.4%;其他实体瘤患者(n=20)的ORR为40%。总体人群DOR未达到,12月DOR率为92.2%;中位无进展生存期(PFS)为11.1个月,中位生存(OS)未达到,12个月OS率为73.6%。这一研究结果充分证实恩沃利单抗在MSI-H/dMMR晚期实体瘤患者中具有良好的治疗价值。

NCT03667170临床试验数据


4

替雷利珠单抗

2022年3月11日,百济神州研发的PD-L1单抗替雷利珠单抗(Tislelizumab,百泽安)获得NMPA批准用于既往经治、局部晚期不可切除或转移性MSI-H或dMMR实体瘤患者。


本次适应症的获批是基于一项单臂、开放标签、多中心的II期RATIONALE 209(NCT03736889)临床试验,该研究共纳入了74例符合MSI-H或dMMR实体瘤患者,包括46例结直肠癌患者,13例子宫内膜癌患者,8例胃或胃食管结合部(G/GEJ)患者以及7例其他肿瘤类型患者。在2021年ASCO会议中公布了该临床试验结果,基于独立影像学数据委员会(IRC)评估的结果确定的ORR为45.9%,结直肠癌患者的ORR为39.1%,其他肿瘤类型患者的ORR为57.1%;4例患者达到CR,包括2例结直肠癌患者、1例G/GEJ患者及1例子宫内膜癌患者;中位PFS和OS未达到,12个月的PFS率和OS率分别为59.3%和75.3%。研究结果显示,替雷利珠单抗在各肿瘤类型的有效性结果呈现出一致的趋势,证明了其在MSI-H或dMMR泛癌种治疗中带来的生存获益。


5

斯鲁利单抗

2022年3月24日,上海复宏汉霖自主研制的PD-L1抑制剂斯鲁利单抗(Serplulimab,汉斯状)正式获NMPA批准,用于治疗不可切除或转移性MSI-H的成人晚期实体瘤患者。


本次获批基于一项单臂、开放性、多中心的II期HLX10-010-MSI201临床研究,旨在评估斯鲁利单抗单药治疗经过标准治疗失败的、不可切除或转移性MSI-H/dMMR实体瘤患者的有效性和安全性。研究的主要疗效终点是由IRC评价的ORR,次要疗效终点是由研究者评估的ORR,IRC和研究者评估的DOR、PFS、OS和疾病控制率(DCR)等。研究共纳入108例患者,其中68名经中心实验室或研究中心确认MSI-H的患者被纳入主要疗效分析人群【包括接受过三药治疗(氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康)的结直肠癌患者、三线及三线后胃癌患者和二线及二线后其他癌种患者】。主要疗效分析人群的中位随访时间为7.7个月,特别关注疗效分析人群的中位随访时间为7.3个月。主要疗效分析人群中,经IRC评估的ORR为38.2%(2例CR,24例PR);特别关注疗效分析人群中,经IRC评估的ORR为31.0%(1例CR,12例PR)。


6

普特利单抗

2022年7月22日,乐普生物的PD-L1抑制剂普特利单抗(Pucotenlimab,普佑恒)正式获得NMPA批准上市,用于既往接受一线及以上系统治疗失败的MSI-H或dMMR的晚期实体瘤患者的治疗。


本次获批主要是基于一项多中心、开放、II期临床研究,该研究的主要终点是IRC根据RECIST1.1评估的ORR,次要终点是PFS和OS。研究结果显示,普特利单抗在意向治疗分析(ITT)人群中的ORR达到49%,中位随访时间为22.5个月,中位PFS、中位OS均未达到;既往三药(氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康)治疗失败的结直肠癌患者中ORR达到50%,中位随访时间为23.5个月。


TMB-H

TMB全称肿瘤突变负荷(tumor mutational burden),是一种包括肺癌在内的泛实体瘤免疫治疗新兴且独立的预测生物标志物,即每兆碱基(每1百万个碱基)中体细胞突变的数目(mut/Mb)。肿瘤突变负荷高(TMB-H)的肿瘤患者具有获得更多新生抗原的潜力,并且与肿瘤内异质性有关,理论上高TMB能增强肿瘤免疫原性以及与免疫检查点抑制剂(ICI)的反应。TMB值在不同癌种中存在显著差异。目前TMB检测方法主要是基于NGS的全外显子测序(WES)和靶向Panel测序。

各癌种中TMB值


2020年6月16日,FDA加速批准帕博利珠单抗(Pembrolizumab,可瑞达)用于治疗不可切除或转移性tTMB-H(组织TMB≥10个突变/兆碱基)的成人和儿童实体瘤患者,在先前治疗后进展且没有令人满意的替代治疗方案。此次获批,是TMB首次获得FDA批准成为指导肿瘤患者治疗的生物标志物,也是继MSI-H/dMMR后第二个免疫治疗泛癌种伴随诊断标志物。


本次获批是基于一项多中心、非随机、开放标签的II期KEYNOTE-158试验,用于评估泛实体瘤患者中TMB-H与帕博利珠单抗之间的关系。患者必须ECOG表现状态为0或1,并且至少已经接受或不耐受1条先前的标准治疗方案。在790例可评估的患者中,102例(13%)患者为TMB-H。本次研究主要终点为ORR,次要终点为DOR、PFS、OS和安全性。经过一年的随访结果显示,主要研究终点ORR在TMB-H的人群中达到29%,其中CR为4%,PR为25%。DOR未达到,12个月缓解率为57%,24个月缓解率为50%。

KEYNOTE-158临床试验数据


其他潜在分子标志物



除了上述提到的已获批泛实体瘤疗法,目前,还有其他生物标志物被用于开发“不限癌种”疗法,包括FGFR基因。

FGFR

FGFR(成纤维细胞生长因子受体),与EGFR同属于受体酪氨酸激酶家族,包括FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4四种受体亚型,12种配体。FGFR分子改变可导至异常的FGF/FGFR信号,促进细胞增殖、新血管生成、侵袭、转移、抗凋亡等,这与广泛的人类恶性肿瘤有关。FGFR变异形式较多,包括FGFR2/3融合、FGFR2/3点突变、FGFR1扩增等。目前在胆管癌、尿路上皮癌、乳腺癌、头颈癌、肺癌、胃癌、胰腺癌、结直肠癌、肾癌、子宫内膜癌、卵巢癌和宫颈癌中均报道过FGFR突变,整体突变频率约为0.7%,但在各癌种中的突变频率差异较大,其中在肝内胆管癌患者中FGFR2的突变检出率为13~14%,尿路上皮癌中,FGFR突变检出率约为23%,FGFR融合检出率约为6%。

FGFR基因变异在各癌种中的发生频率


2019年4月,FDA加速批准厄达替尼(Erdafitinib)用于治疗携带FGFR3或FGFR2突变的铂类化疗后疾病进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌成人患者。随后,FDA在2020年4月、2021年5月和2022年10月也分别获批了培美替尼(Pemigatinib)Infigratinib(Truseltiq)和Futibatinib用于治疗既往接受过治疗的携带FGFR2融合或重排的局部晚期或转移性胆管癌患者。


目前,针对实体瘤患者的多项临床试验正在进行和招募中,包括ICP-192拟用于治疗FGF/FGFR基因异常的晚期实体瘤的II期临床试验(CTR20212797)和Infigratinib胶囊用于治疗伴有FGFR2基因扩增或伴有其他FGFR基因突变的晚期实体瘤患者的II期临床研究(CTR20210272、CTR20210275)。


安龙基因检测套餐

安龙基因推出一系列适用于泛癌种生物标志物检测的NGS产品和单项套餐,NGS产品主要包括安明康®-NGS 30/50基因,安司康®-NGS 139/269基因,安择康®-NGS 550TMB/1028基因,单项套餐有BRAF V600E和MSI检测。各NGS产品均可全面检测BRAF、RET、NTRK基因,在免疫标志物方面安司康®和安择康®均可检测MSI,其中安择康®系列还可检测TMB。一系列套餐均可指导临床精准用药,改善肿瘤患者的预后,提高其生活质量,延长生存期。各套餐的详细信息见下表,送检时需提前咨询样本具体要求。



安徽安龙基因科技有限公司(简称安龙基因)成立于2016年9月1日,创始团队成员来自清华大学医学院,是一家同时拥有第三方检测服务和IVD试剂及仪器研发、生产、注册和销售为一体的国家高新技术企业。

公司研发的技术注重临床应用便利性,具有更简便的操作和更快速的流程;目前已开发了包括OmegaSeq扩增子捕获建库技术、多重引物/探针双阻断ctDNA甲基化检测技术以及自动化数据分析技术等多项肿瘤精准医疗伴随诊断/辅助诊疗技术,已建立10万余例近30种癌症基因数据库,形成了企业在行业内的技术壁垒。

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目前安龙基因已申请70余项知识产权,以满分成绩通过多项全国临床检验室间质量评价,并获得“国家高新技术企业”、“安徽省战略新兴产业集聚发展基地”、“安徽省高层次科技人才团队”、“中国隐形独角兽500强”等多项荣誉称号。

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