谨慎的监管态度下，mNGS企业何去何从

国庆假期前，国家药监局器审中心（CMDE）在官网发布一篇名为《当前关于病原体宏基因组高通量测序产品的几点考虑》的原创文章，可以说是给IVD行业发了一份作业，瞬间引起广泛关注：有人说体会到了寒意，有人说传达了官方对于mNGS行业规范的思考。抛开各种观点，对于目前准备投资病原检测赛道的投资者，正在开发mNGS产品的IVD企业们，乃至目前专注提供检测服务的第三方医检所，这篇文章可以说是瞬间启动了大家脑海中的暂停键，进而引发深层次的思考和调整。

感染性疾病的诊断和疗效检测的常见手段形态学、免疫学、分子生物字、分离培养等方法发挥着重要的作用。mNGS作为一项新兴的技术手段，理论上目前能无偏倚的检出近万种微生物，在疑难危重症及罕见病原体感染诊断中提供了有效的技术手段，这是基调。

mNGS用于传统检验方法未能给出明确病原学结果从而影响患者准确诊疗的感染性疾病、新发突发传染病、危急重症或排除其他发热疾病。推荐临床通过拟诊先行传统微生物检验及常规分子生物学产品检测常见病原体，不盲目使用mNGS技术。适用场景举例了7条，与目前已经发表的各项专家共识如出一辙，例如用于不明原因发热、急危重症、免疫受损继发感染等较为特殊的感染类型。 

由于mNGS产品检测原理为对临床样本中存在的病原体核酸进行无偏倚的检测，不应局限为某一种或某几种常见病原微生物，应为产品适应证、适用样本中所有可报告的病原微生物。

尽管目前有公共的数据库，但仍然建议构建能满足临床需求的自建数据库。

因mNGS预期用途涵盖的病原体的种类非常广，产品验证与临床试验应对检测范围内的病原体进行有充分覆盖度、有充分代表性的性能评价。临床试验入组人群应与适用人群一致。临床试验对比方法应综合选择病原体分离培养、影像学检查结果、基于宿主反应的检测结果等，治疗后患者的临床表现和治疗效果的随访结果也可以作为临床试验对比方法的证据。同时临床试验中也应对于胞内感染菌、具有较厚细胞壁的病原微生物等的临床性能进行研究。

对于上述审评考量，不难看出，相较于目前大多数IVD产品的注册审批形式，mNGS技术转化成IVD产品的过程复杂，标准更高，要求更严，过程中需要考虑因素众多，同时还涉及了一系列产品配套的要求，包括测序、分析数据库，甚至包括数据解读等等。读者从字里行间不难看出CMDE对于这类产品的审批态度慎之又慎。因此，摆在企业面前的困难也很现实：文章中建议的思路及要求进行mNGS的开发及验证对于企业来说也是划重点。

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CMDE将mNGS产品的应用场景限定在疑难危重症及罕见病原体感染诊断，且建议作为后线检测手段，从市场层面上就是否会造成mNGS IVD产品适用范围大幅度缩水？目前市场上有很多家提供mNGS检测服务的厂商，显然大部分厂商的理想之路都是最终报证。审评要求中显现出来的对于预期用途的限制，对于关注病原微生物检测行业的投资人来说，不是个令人开心的消息。当前，mNGS相关目前临床共识层出不穷，测序成本也不断下降，充分发挥技术优势，找到临床获益最大的应用场景，是企业需要认真考虑的重点。

目前市场上有很多家提供mNGS检测服务的厂商，基本上是八仙过海各显神通，抢占着病原微生物临床检测的市场份额。而这其中，显然大部分厂商的理想之路都是最终报证。审评要求中显现出来的对于预期用途的限制，会导至市场现有mNGS检测和后续IVD产品（即使能申报成功的话）划等号的难度增大。

第二，从产品设计层面看，要求产品在限定临床场景中检测“样本类型所能检出的所有病原”，而不是局限于几种病原微生物，给产品申请注册证带来了不小的难度。既然检测范围必须足够大，那么就需要“产品验证与临床试验应对检测范围内的病原体进行有充分覆盖度、有充分代表性的性能评价”。问题来了，涵盖多少病原才能算是足够和有代表性？研发性能验证到什么地步才算充分？符合适用人群的各种病原阳性样本在哪？常见病原好说，罕见病原能否集全？阳性判断值是否每种菌都要制定？临床试验到底要对比多少种方法，验证到多少例样本、多少种病原才能算是做了充分的验证？多少种、多少例病原阳性样本才算有代表性？需要投入多少资金、多长时间才足够完成这一系列的设计开发验证和确认？上述任何一个问题，都足够让一个准备申报mNGS IVD产品的企业心惊胆战了。

第三，关于自建数据库，对企业方也代表着极大的软实力要求。以往，IVD企业对于产品检测结果的输出，更多体现在基于阳性判断值确定阴阳性；而检测报告的解读，更多依靠临床医生。从CMDE对于mNGS产品的要求中看出：在产品出具报告时，即要求从临床角度完成第一次数据解读，这可以说是在产品应用的完整度上又进了一步。而能够达到这样的数据标注、标准制定、结果解读、更新维护的，必然是前期已经积累足够临床数据并且拥有一支强大专业数据解读团队的企业，才有可能做到。这在无形之中又淘汰掉了大批实力不够的企业。

我们再回过头来看，CMDE在目前尚无mNGS产品获批的情况下，发出如此详实具体的文章，想必应该也是有多家企业的mNGS产品进入了审评阶段且尚且存在一定短板，进而推动了监管的审评思路。 

技术的诞生和应用永远都是先于监管。目前技术尚在起步和发展阶段，审评路径也尚不够清晰，因此文中包含了一些和我们对常规IVD审评监管理解不一样的地方，也尚未给出明确的答案。譬如对于数据库的维护更新，是否会触发一个产品的频繁变更，导至进行新一轮的性能研究，临床试验，注册变更？数据库的标准化如何在各个厂家中形成？一系列的问题，有待监管层面给出进一步的指导。

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虽然目前尚没有mNGS IVD产品获批，但是不代表这项技术没在临床应用。目前提供mNGS服务的临床检测企业不在少数，mNGS在临床上也已经发挥着巨大作用。众所周知，新冠病毒的发现、以及后续变异毒株的监测溯源，mNGS技术都起到了关键性的作用。同时mNGS也为疑难急危重症病原学诊断提供了有效的技术手段，在传统检测方法束手无策的情况下，为临床医生提供一双慧眼，挽救了无数患者的生命。

任何行业必定存在鱼龙混杂的情况，但是mNGS IVD产品的研发注册门槛被架的如此之高，其实不利于头部企业带头规范市场。笔者认为，既然mNGS技术临床合规转化应用迫在眉睫，亟需由监管部门牵头，联合临床专家和头部检测企业共同商定出明确可行的产品研发注册标准，从而促进优秀新技术的落地。期待在不久的将来，企业和监管部门能够共同探索出一条适合mNGS技术应用转化的道路，更好的服务临床，造福临床患者。