开发｜了解经确认替代终点

一个由明确的机制原理和临床数据支持的终点，提供强有力的证据表明该替代终点可以预测特定的临床益处。经过经确认替代终点可用于支持医疗产品在特定情况下的上市许可，而不需要进行额外的研究来直接证明临床益处。尽管该术语在概念上被用于更广泛的方式，但从监管的角度来看，经确认替代终点几乎总是指生物标志物。

➤  血红蛋白A1c（HbA1c）的减少是一个有效的替代终点，用于减少与糖尿病相关的微血管并发症，并被用作批准治疗糖尿病的药物的基础。

➤  减少HIV-RNA是人类免疫缺陷病毒（HIV）临床疾病控制的有效替代终点，已被用作批准治疗HIV药物的基础。

➤  降低低密度脂蛋白（LDL）胆固醇是减少心血管事件的有效替代终点，已被用作批准他汀类药物和其他降LDL药物（如PCSK9抑制剂和依折麦布）的基础。

➤  血压降低是降低中风、心肌梗死和死亡率的有效替代终点，已被用作批准药物和治疗高血压的医疗设备关键试验的基础。

➤  血清尿酸降低是改善痛风症状的有效替代终点，并已被用作批准治疗痛风药物的依据。

抗乙肝表面抗原抗体水平是一个有效的替代终点，可以预测对原发性乙肝感染的保护，并已被用作批准用于预防乙肝感染的疫苗的基础。

本文对正在考虑作为替代终点的三类终点进行了区分（即经确认替代终点、合理的可能替代终点和候选替代终点）。这些类别描述了如何根据临床确认的水平，在监管决策中使用这些终点。本文考虑在此背景下使用‘经确认替代终点’。

检验新的医疗干预措施疗效的随机临床试验，将临床获益的衡量标准作为主要终点，为临床获益提供了最高水平的证据，但直接证明终点获益的时间和资源往往是巨大的。

通常情况下，替代终点带来的影响是有吸引力的，因为它们可以比对临床结果的影响更迅速或更容易地被检测到，或者可能更少地侵入患者，而且临床试验所需的患者往往更少。

在对严重疾病没有有效治疗的情况下，使用替代终点可以将新的治疗方法更快地带给需要的人。经确认替代终点也被证明有助于评估既定药物类别中的新药，如抗高血压药、糖尿病治疗药物和HMGCoA还原酶抑制剂，这些药物与安慰剂的结果研究是不道德的，而某些临床结果的非劣效性研究将非常漫长、昂贵，并可能不可行。

此外，经确认替代终点已被用于评估危害（例如，Hy's Law作为肝脏毒性的预测指标，或QTc延长作为TdP心律失常的预测指标）。

生物标志物提供了丰富的候选替代终点，但为了使生物标志物在特定的临床环境中被认为是有效的替代终点，必须有证据证明对替代终点的影响能可靠地预测医疗产品的临床有效性。

这在监管环境中是很重要的，因为经过经确认替代终点可以作为批准医疗产品的基础，而不需要进行额外的研究来证明其临床效益。

一般来说，所需的证据包括明确的机制原理，以及在大多数情况下，来自多个随机临床试验的数据，显示对替代终点的影响预测了对主要关注的临床结果的影响。观察性研究可以为替代终点的确认提供支持性数据，但不能证明病因学、因果关系或机制，因此一般不能单独确认替代终点。

历史上曾有一些例子，在流行病学研究结果的支持下，机制上合理的替代终点在对照的临床试验中并没有预测到临床获益。

例如，在急性心肌梗死后，每小时的室性早搏次数大于10次，是预测猝死风险增加的有力证据。心律失常抑制试验（CAST 1和2）使用药物encainide、flecainide和ethmozine来大幅降低室性早搏（VPB）率，但这三种药物明显地增加了死亡率。

这个例子说明，生物标志物与旨在评估不同个体的临床获益的终点之间的相关性（即生物标志物是一个‘相关物’）是必要的，但并不足以得出结论说该生物标志物是一个有效的替代终点，可以用来替代旨在评估临床试验中的临床获益的终点（即生物标志物是一个‘试验级’替代终点）。

出现这种现象的原因可能是治疗方法有多种作用机制，或者有意想不到的或‘脱靶’的作用，对各种终点有不同的影响。

然而，在某些情况下，生物标志物直接处于疾病途径中，或者就是疾病本身。在这种情况下，替代终点可以被认为是一个有效的替代终点，有时甚至没有广泛的经验性临床证据：

1.   肾功能下降表现为血清肌酐升高和肾小球滤过率下降，而且往往是进行性的。当这种情况发生在由糖尿病、高血压或自身免疫性疾病等疾病引起的肾脏疾病中时，减少肾功能的下降已被接受为有效的替代终点，用于评估旨在减缓肾功能下降速度的治疗。两种血管紧张素受体阻断剂，洛沙坦和厄贝沙坦被证明有这样的效果。在显示这种效果的研究中，较长时间的随访也显示终末期肾病的发病率降低。

2.   在丙型肝炎的治疗中，由于肝病的进展发生在很长一段时间内，临床医生使用持续病毒学反应（SVR）来确定治疗成功，它被认为是病毒学治愈。治疗后12周的持续病毒学应答（SVR12）被认为是一种有效的替代终点，并被用作临床试验的主要终点，其依据是许多观察队列显示在较早和较晚时间点评估的SVR与多种临床重要结果之间有很强的相关性。