众所周知，近些年核酸检测、基因检测、单板和多肽检测等在内的临床检测技术发展迅猛，新技术、新项目、新检测方法层出不穷，给国内体外诊断监管体系发展带来诸多新挑战。同时，检测项目的多样性、个体检测的差异性、操作方法的复杂性造成一些新技术、新项目无法第一时间在临床获得应用。不利于临床实验室技术的创新发展。 2022年3月4-5日全国两会陆续开幕。除了反复强调的“稳增长”、“保就业”基调和GDP增速5.5%的目标以外，“两会”开幕的这两天中还提出了不少医疗相关的布局。其中，有一紧密关乎IVD的生存发展——LDT新规落地。 聚焦两会 · 关注民生 “对于我国医学检验部门现状而言，发展LDT的需求非常紧迫。”近日，全国人大代表、广州医科大学附属市八医院感染病中心首席专家蔡卫平向记者提及，拟在全国两会上提交《关于加快推进医学检验实验室自建检测方法服务于临床的建议。 据蔡卫平介绍，国际上公认有7000多种罕见病，由于用量较少，厂家没有动力批量生产和申报注册此类试剂，导至实验室没有针对罕见病诊断的商品化仪器和试剂盒，故利用LDT推动罕见病诊断和治疗势在必行。精准医学的重要前提是精准诊断，个体化的治疗离不开个体化的诊断，采用新技术、新方法为临床提供精准信息成为医学检验发展趋势。医生和患者选择LDT的最常见原因是市场上没有诊断某些疾病的商品化试剂。
对此，蔡卫平建议： ❖ 加快推动医学检验实验室自建检测方法服务于临床。尽快出台LDT服务管理办法，明确LDT的定义和适用范围、开展LDT的基本条件、建立LDT风险管理机制、备案申请流程和监管等。这一提议是希望监管部门能够给LDT服务模式赋予明确“身份”，为后续所有的临床服务搭建起合规防线。 ❖ 在国家卫健委印发的《医疗机构临床检验项目目录》基础上，允许省、自治区、直辖市卫健委根据各地需求把LDT项目增补入目录在本地区应用。这一提议意在扩大LDT的临床使用范围，不局限于医疗资源充足的省会及直辖市城市，还延伸到自治区类行政管理区。 ❖ 有条件允许第三方医学检验机构开展LDT服务于临床。国内第三方医学检验机构在精准医学领域拥有较强的技术基础和实力，在质量控制、临床应用等方面有一定的优势。依托行业龙头企业开展先行先试，通过项目备案等措施有条件允许LDT项目服务于临床，政府有关部门严格监管。这一提议明确了LDT服务的主体是第三方医学检验中心，而医疗机构则是开具处方的权威单位，第三方医学服务中心必须为医疗单位开具的处方负责，对患者的临床检测结果负责，并提供检测、分析、报告解读等全流程的服务。 必读小提示 ——什么是LDT ？什么是IVD？ LDT（Laboratory Developed Test）模式，即实验室研发诊断试剂，系指尚未获得产品注册，仅在实验室内部研发、验证和使用的体外诊断项目。LDT概念源自于美国，根据美国临床病理学会（ASCP）和临床实验室改进咨询委员会对LDT的明确的定义，LDT为实验室内部研发、验证和使用，采用生物化学、细胞遗传学、分子生物学试验方法，以诊断为目的，分析DNA、RNA、线粒体、蛋白组和代谢组疾病等生物标志物的体外诊断项目，仅能在研发的实验室使用，可使用购买或者自制的试剂，但不能销售给其他实验室、医院或医生。 LDT业务的开展在符合相关法律法规的条件下，无需进行审批注册即可开展相应业务。值得注意的是，2021年6月1日，我国新修订的《医疗器械监督管理条例》正式实施。根据该条例第五十三条，对国内尚无同品种产品上市的体外诊断试剂，符合条件的医疗具体管理办法由国务院药品监督管理部门会同国务院卫生主管部门制定。该条文一定程度上肯定了LDT的合法性，同时也对第三方检测公司的经营制订了严苛的监管机制。 举个例子：几年前，在基因检测市场非常火热的阶段，一些公司急功近利把还在临床试验中的东西，打着科研的名行商业之实，挂靠给第三方医学检验所，野蛮式地招聘一批销售，企业自己定价后就开始找医生推销，一切流程都使用现金交易。由于门槛太低、监管缺失，21世纪创新科技之一的“基因检测”被搅成了和保健品行业的臭名远扬。于是乎，2014年国家食品药品监管总局办公厅联合国家卫生计生委办公厅发布了《关于加强临床使用基因测序相关产品和技术管理的通知》，规定“对存在基因测序相关产品未经注册应用于临床的行为，按通知要求监督相关单位整改落实到位”，直接否定了LDT模式的合法性。 2021年最新修订的《医疗器械监督管理条例》53条首次明确了LDT的合法地位，对未来分子诊断、质谱分析等新兴技术的发展发挥出越来越大的作用。对新领域、新技术检测的发展有重大推进作用。 LDT当前现状 监管严格 执行灵活 LDT模式下涉及的试剂、软件都属于医疗器械。根据中国对医疗器械一贯的监管要求，医疗器械均需要经过国家药监部门注册或备案后方可使用，未经备案或注册的医疗器械理论上不得被销售、也不得被医疗机构使用——即使已经失效的2000年版的《医疗器械监督管理条例》允许医疗机构根据本单位的临床需要研制医疗器械，并在执业医师指导下在本单位使用，但其前提也是该等医疗器械经过相关药监部门的批准。因此，从医疗器械监管的角度，相关企业集团内部LDT试剂研发企业向医学检验实验室销售未经备案或注册的医疗器械、医学检验实验室使用未经备案或注册的医疗器械提供服务，严格意义上都违反了医疗器械监管的相关要求。 然而，实践中，监管部门也认识到了LDT这一新生事物急迫的临床需求，曾经在不同场合表达过对LDT的关注和期许。如在2020年和2021年国家药监局和国家卫健委都曾公开答复政协/人大委员会或代表的建议，表示将推动在《医疗器械监督管理条例》加入LDT的相关条款。在地方层面，上海在《健康上海行动(2019-2030年)》提出“建立完善实验室自建检测方法(LDT)的管理要求和技术规范，实施LDT试点……”；深圳在《深圳国际生物谷总体发展规划(2013—2020年)》提出“研究借鉴‘实验室自主开发检测方法’(LDTs)等先进国家或地区的监管模式……”。 在这一持续观察、相对宽松的监管态度下，业内已经有不少LDT业务公司迎来较大的发展乃至已经或即将登陆资本市场。然而，LDT暧昧模糊的合法性问题一直是相关企业继续迈大发展步伐的一层桎梏。 LDT业务未来发展建议 基于现有《医疗器械监督管理条例》第53条，对于目前从事LDT模式业务的企业我们提出如下思路和建议以供参考： （一）加强研究主体和医疗机构的联系 53条明确LDT试剂仅能在“本单位内使用”。而在实践中，除医院内部“自产自销”模式外，常见的开展LDT业务主体为第三方实验室，采用的是研发主体与医疗机构分离的业务模式，即由医疗机构从第三方实验室采购LDT试剂后进行使用。很明显，这种业务模式表面上与53条存在冲突。但是我们注意到部分第三方实验室为集团内部公司，由集团内部采购LDT试剂供集团内部的医疗主体使用，此类布局很大程度上可以突破“本单位”的限制，存在正常的商业合理性，未来很有可能符合53条的要求。 目前还有LDT企业与医院采取医院挂牌建立联合实验室的商业模式，即由LDT企业提供检测设备、试剂，由医院向病人开单检测并向LDT企业支付技术服务费，此种模式是否符合“本单位内使用”的要求有待商讨。 因此，作为研发主体的企业积极探索与医院的合作模式，在保持自身独立性的前提下，加强和医疗主体的法律联系。 （二）加大研发并积极推动产品注册 此前，国内大部分LDT企业不对相关产品进行注册，监管部门往往也对此采取默许的态度。但是新规实施后，监管部门有了具体的法规对此进行规范，监管部门对于已有同类产品注册的情形下，继续开展LDT业务，合法性将存在问题。即便部分地区宽容度较高，采取了默许的态度，但是如此监管存在重大不确定性的。 因此，我们建议企业需要立即着手先行评估当前已经上市产品与我们企业自行研发的产品是否属于“同品种”产品，对LDT产品做战略性布局，并增强企业自身的注册能力、加快推进相关产品的注册流程，以免公司业务被叫停。 另外，鉴于目前“同品种”的概念尚未明确，公司应当加大研发，始终走在临床需求的最前沿，不断开发出具有独创性的产品，挖掘已有产品的创新性，保持与同行业产品的差异性。 写在最后 政策的开放，不仅给ICL行业带来新的发展动力，或许也将进一步推动我国特诊领域技术的发展，尤其是对研发时长较长的分子诊断产品，LDT项目缩短产品在院内使用所需等待的时间，或将激发工业企业的研发热情，同时，分子诊断产品涵盖肿瘤伴随诊断和早筛，我国的肿瘤患者也将获益。 |
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