注册补正资料通知单好几页纸，怎么破？——第二期

如申报产品有相应的国家参考品，则企业内部阳性/阴性参考品应参考国家参考品的项目设置。在不低于国家参考品要求的前提下，申请人可以结合实际情况设置合理的企业内部阳性/阴性参考品。对于没有国家参考品的产品，申请人应根据产品性能验证的实际情况自行设定企业内部参考品，阳性参考品应着重考虑病毒型别、亚型及滴度要求，阴性参考品则主要涉及对分析特异性（交叉反应）的验证情况。
　　申请人应对内部阳性/阴性参考品的来源、型别鉴定、病毒滴度等信息进行精确的实验验证，并提交详细的验证资料。

企业参考品：应详细提供有关企业参考品的原料选择、制备、阴阳性确认等试验资料。企业参考品的核酸性质应与产品预期检测的靶物质一致。建议企业参考品优先采用病毒培养物，如病毒难以培养，可采用假病毒、病毒株感染的细胞系等。

5.1阳性参考品和阴性参考品

阳性参考品应覆盖申报产品声称可检出的主要呼吸道病毒亚型（详见表1）。阴性参考品应考虑检测特异性的评价，应纳入不在试剂盒检测范围内、易引发相似症状的其他呼吸道病原体样品。

表1 推荐用于企业参考品、最低检出限和包容性实验的病毒亚型

5.2检测限参考品

申请人应明确检测限参考品中病毒核酸浓度的确定方法，明确检测限参考品中病毒核酸浓度的确定依据，检测限参考品中呼吸道病毒核酸浓度应为申报产品检测限浓度或略高于检测限浓度，检测限参考品应包含申报产品可检出的呼吸道病毒主要亚型（详见表1）。

5.3精密度参考品

可不包含所有涉及的呼吸道病毒亚型，但应选择多个临床较常见的型别，针对所选型别应至少包含3个水平：阴性水平、临界阳性水平、（中或强）阳性水平。

应根据产品性能验证的实际需要自行设定企业内部参考品，包括阳性参考品、阴性参考品、检测限参考品、重复性参考品。

阳性参考品应着重考虑不同来源的病毒样本和滴度要求，应至少选取不同来源的5个病毒样本。

阴性参考品则主要涉及对交叉反应的验证情况，建议包括冠状病毒（HKU1、OC43、NL63、229E）、SARS冠状病毒（可采用假病毒）、MERS冠状病毒（可采用假病毒）、流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒等。

检测限参考品的浓度水平可采用90～95%阳性检出水平或略高于最低检测限的水平，如100%阳性检出水平。检测限参考品的浓度确定应科学合理。

重复性参考品建议包括高、低两个浓度的样本，其中一个浓度应为最低检出限附近的浓度。

申请人应对内部参考品的来源、型别鉴定、病毒滴度等信息进行精确的试验验证，并提交详细的验证资料。

申请人应提供企业参考品的详细制备过程，包括组成、来源、菌株特性（如名称、型别、靶核酸的拷贝数/细菌浓度等）信息。企业参考品的项目应包括：阴性参考品、阳性参考品、最低检测限参考品、精密度参考品等。阳性参考品、最低检出限参考品应能覆盖临床常见型别，至少包括Ia、Ib、III、V等。阳性参考品、最低检测限参考品、精密度参考品等建议采用灭活的菌株。阴性参考品应至少包含分析性能研究资料中交叉反应必须验证的微生物。