海通医药-分子诊断行业沙龙详细纪要大放送

海通医药首席周锐：

大家好，我们之前就在这个场地，曾举办过一个分子诊断的会议，也非常火爆。说明医药领域中新的东西非常热。

现在医药行业有三大矛盾，1.医和药的矛盾，本来在很长时间里，医和药是齐头并进的，但是现在医的利好多，药的利空多，医药之间的矛盾变大。2.还有仿制和创新的矛盾，现在仿制不赚钱了，医药企业必须创新才能保持利润。3.内涵式增长和外延式并购的矛盾，之所以谈外延式并购，是因为整个医药行业内生性增长率在下降，从百分之二十几到百分之十三、十四。上市公司从哪里外延呢？当然是新的领域。今天来了一些一级市场的嘉宾，这是可以外延的目标。围绕着三大矛盾，我们可以发现许多新的东西。下面有请嘉宾和我们探讨一下分子诊断领域的一些新机会。

朱滨：我讲的题目是《个体化医学分子诊断及产业趋势》。从产业的发展来说，我的感觉个体医疗是“第三次医疗革命”。从人的经历来看，人是从受精卵开始的。基因是内因，环境是外因，受环境影响、调控，只有2%的基因会表达出来，这就是外因通过内因起作用。分子诊断，相比传统诊断可以让诊断前移。基因诊断和基于病症的诊断的通路不同，能够确定一个病的病因，而不需要像以前一样终身服药。现在，普遍认为按病因分类比按病症分类更妥帖。

    个体化医学分子诊断产业的技术有4类：PCR-FRLP（酶切）技术、PCR技术、基因测序技术、基因芯片技术。1. PCR-FRLP（酶切）技术现在基本不用了，因为酶高温容易失活，容易判断错误。2. PCR技术的好处是高灵敏性，对应的缺点就是不稳定。在临检时适合低拷贝、少量基因的情况。3.基因测序技术灵敏度适中，但是需要规范来标准化，而且由于测序产生大量冗余信息，容易存在伦理上的隐患。这种技术比较适合罕见病的诊断。4. 基因芯片技术是最有前景的技术。基因芯片技术的灵敏度适中，在标准化上已经成熟。它是高通量的检测方法，在个体化医学诊断上效率很高。可以预见，将来个体化医学分子诊断产业的主流会是基因芯片技术。在国内，现阶段药物分子诊断和微生物基因组产品主要采用了基因芯片技术，肿瘤分子诊断主要采用了PCR技术。

    最近国内的行业政策有一些变化，主要有3个方面：1.行业实行先注册、后生产的政策。这会造成注册证的含金量的下降，可能会造就一批保证专业户和委托开发和委托生产的单位。2.对生产条件（包括售后服务）的要求提高了。3.对违反规定的行为处罚力度加大了。这些政策的变化对行业来说总体上是积极的，可以规范行业，加速产业的集中。具体说来，这样的变化对科研院所、小的销售商和大的技术型企业是一个利好，对小的技术型企业是不利的，对于中型的企业，争取一下，可以是有利的。目前行业一些分子生物学检验，国内的技术和国外基本平行，并不落后。可以预见，产业里的企业规模会越来越变大，竞争也越来越激烈。市场开拓在企业里面扮演的角色越来越重要，这一切都需要有一只高学历的团队。

我主要是做一些临床的耳聋遗传性分子的诊断。到2005年为止，全球共有2.78亿人有听力障碍，其中先天性耳聋在人群中的发病率为千分之1-3（在先天性疾病中发病率仅次于先天性心脏病）。全国每年有2-6万患儿出生，每名患儿给社会带来的成本为20万以上。现在，每名新生儿在出生之后3天，会进行一个听力筛查。为什么要进行听力筛查？如果不能及早地发现耳聋，就很有可能造成“十聋九哑”，即患儿说话能力的问题。及早发现耳聋之后通过装人工耳蜗的方式不会影响说话能力。但是听力筛查不能做到一级预防（预防患儿出生），产前诊断却能够做到。

先天性耳聋的致病原因中有50%是遗传因素，25%是环境因素（其中2/3是与遗传有关的），还有25%是不明因素导至的。遗传分为两种方式：1.孟德尔式遗传，又分为显性遗传和隐性遗传。显性遗传通常会有家族史上患病的记录。隐性遗传没有，但是在遗传耳聋中占到80%。2.非孟德尔式遗传，有高度的遗传易感性，不适合产前诊断。在已知的70多个耳聋基因之中，3个常见基因占到50%以上，分别是GJB2、SLC26A4、线粒体MT-RNA1。70多个耳聋基因很难全部筛查，我们在做就是这三个常见基因的筛查，这样带来一个问题，这三个基因只占发病原因的50%-60%，检查没问题，还是有可能会有耳聋的情况，导Z医患纠纷。现实生活中，由于手语交流的影响，聋人的配偶常常也是聋人。这样就带来了“同证婚配”的风险，如果两人携带致病基因AA，子女一定也是聋人。这时候我们会发一个卡片，帮助他们识别他们是不是“同证婚配”。还有线粒体遗传导至的药物性耳聋，是母系遗传的，也就是母亲是药物性耳聋，子女99.9%也是药物性耳聋。这时候我们也会发一个卡片，上面写着用药指南，那些药不要用。

我们的工作，有三个方面的作用：1.确诊耳聋的病因。2.提供婚育指导。3.在产前、婚前、恋前给大家提供信息以供决策。我们用孕早期羊水穿刺来采样。在我们诊断的2000多个病例中，有1258个致病基因是GJB2，410个是SLC26A4，774个是线粒体MT-RNA1。比例基本和国外一致。耳聋基因的筛查方法主要是高危筛查和普遍筛查。高危筛查是全序列检测，信息较为完全；普遍筛查用的比较多，有覆盖面广、高通量、自动化等特点，我们用的是热点突变快速筛查技术（用基因芯片）。这项技术主要分为1.DNA抽屉2.PCR扩增3.扩增片段测序4.突变检测四个步骤。常用耳聋基因突变芯片、飞行时间质谱、SNAPshot/HRM等高通量的仪器来检测。这个领域有前景的是二代测序，能够提高检出率，不过还没有批下来。

最后是假阳性率和假阴性率问题，任何一个检测都存在这样的问题。假阳性率几乎为0%，其实没多少问题。现实中主要是样本交叉污染、母血污染的问题，不过这些问题是可以规避的。假阴性率是主要的问题。主要分为三个问题：1. 热点突变快速筛查不是全序列测序，有些基因没有筛查到。2.有些基因是非编码区基因，难以筛查。3.使用者对技术的理解有偏差，或者不能有效地和患者沟通。这是现实中最大的问题，很容易导Z医患纠纷。

许军普：我讲的是《分子诊断技术在肿瘤个体化治疗中应用及发展之十年》，为什么给了我这个题目呢？可能是我在行业里时间比较长。肿瘤治疗中小分子药物能够特异性地阻断肿瘤生长、增殖过程中所必需的信号传导通路。肿瘤治疗主要是要找到特定的靶位点，找到特定的靶位点，就能够有效地治疗肿瘤。比如Herceptin能够作为HER2阳性的乳腺癌的基础治疗。

我先讲行内公司的历史。2006年genzyme公司最早做出EGFR基因突变检测试剂盒用于检测Irresa相关的突变。之后行业里面出现的大公司有1.Genomic Health,做乳腺癌的检测的，2、3年就做到2亿的销售额，可能因为只做PCR平台，现在的成长速度已经较为平缓。2. Myriad,也做乳腺癌的检测，比较有名的案例是好莱坞明星朱莉在这家公司诊断后对乳腺做了预防性的切除，该公司除了PCR平台还做其他的平台，发展速度依然强劲。3.Foundation Medicine，是做肿瘤检测的，现在非常红火，规模很大。4.Lab Corp和Quest，这两家都是传统的做第三方检测的公司，销售额非常大，达几百亿美元。国内即使有上市公司，也是刚刚上市，数据非常少，总体而言，我国的企业发展落后于国外3-5年。

    制约这些公司发展的因素有7个：1.新技术：比如CTC，可以用外周血中的游离的基因，扩大使用的范围，但是强生做的一个产品市场反响却不好。2.患者：客户教育是非常有必要的。如果不能有效地和患者沟通，有可能会导至矛盾，就像刚刚杨老师提到的那样。3.医疗机构：现阶段市场培育得不够充分，尤其是在广大二三线城市，现在市场主要在大城市。4.政府：从法规监管的角度，政府应该尽快出台规范的法规，而且要加快如二代测序的审批。5.医保：建立比较好的报销制度对行业大有裨益。以美国为例，Genomic Health公司就是以医保为其收入来源的。6.诊断企业：要做好细分市场，建立适合自己的良好的商业模式。7.制药企业：诊断企业和制药企业有一些利益冲突，我觉得诊断企业要做到独立客观，不要被制药企业影响，才能做得长久。

    如果这一行的公司想做得好的话，我认为有三点值得注意：1.注重创新。2.注重质量。3.善于整合资源。这是最重要的一点。

彭安丽：我是苏州为真生物科技的彭安丽。我给大家介绍一个新的项目。有些人患了癌症，有些人没有癌症，但是基因突变，肿瘤分子增多，患癌的风险增大，这个人群叫做分子癌变人群。我国因为老龄化，由于老龄化和癌症的正相关，各种癌症也越来越高发。空气污染、不安全的食品把大家都变成了“泡菜”，这些问题造成了基因突变，肿瘤分子增多，分子癌变人群大幅增加。我国每年大约有260万名新增癌症病人，大多数确诊时已属癌症中晚期，癌症致死率居高不下。早发现、早治疗是战胜“癌魔”最有效的方法。另外，中国的消费在升级，在健康上的消费变多。可以想见，肿瘤超早期筛查应该有很大空间。

    分子诊断技术能够进行肿瘤早期诊断。为真一直做的事情是ctDNA的检测，从血浆里面找到与癌症相关的碎片。相关的技术主要分为4类：1.preMiD,和国内的其他方法相比，比较适合肿瘤早期筛查。这方面我们为真做的最好。2.PET-CT,这种技术只能检查出肿块，并不是完全健康，适合疑似肿瘤人群使用。3.肿瘤标志物检测技术，现在有香港明源在做这个，假阳性和假阴性比较高。4.基因检验，现在有香港联合基因在做这个。

    肿瘤超早期筛查在中国主要是海外体检公司，到日本花费在13-20万。最近几年，涌现了一些高端体检公司，它们主要有两个主题：抗衰老和肿瘤检测。肿瘤检测是有这个需求，它们却没有能力去做。我的新公司主要是做肿瘤早期诊断的。

我们的公司从人员配置上来说是多元化的，既有专业的技术人员，也有其他背景的，相当合理。

陈华云：大家好，我是和实生物的陈华云。我们的宗旨是“和实生物，同则不继”，取自《国语》。意思是如果大家都相同就不行了，强调的是个性化。我们公司是做个性化肿瘤检验的，刚开始做没多久，希望和同行的前辈同台竞技，促进中国分子诊断产业的发展。

陈华云：在我们这个行当，其实技术是相当过剩的，技术是多而不是少。从技术发展的路径来说，有两个路线，像罗氏、BD这种，它们的方向是仪器一体化和试剂，比如BDmax，在国内，仪器一体化也存在着整合的机会。第二种是比较典型的是前一段时间，FDA批准的15分钟检测流感的仪器，盖茨基金会的艾滋检测仪器。

杨涛：我曾经在美国做过11年研究，中国在耳聋分子诊断领域大概落后美国15年时间，所以现在中国的情况大概是我在美国时候的情况。在美国，热点突变快速筛查已经被抛弃了。从产品资质、产品设计的偏差来看，差异也很明显。我觉得注重和使用者的交流，开发出适合生产者的产品。还有就是自动化检测，操作简单是方向。

朱滨：我主要强调要关注新的指标，比如甲基化。还有产品的稳定性和应用大家都关注。我们当然希望开发出检测时间短、灵敏度高、便宜、自动化的产品。大家会投一些小的公司，满足市场需求很重要。其实以前我去找一个临床专家，专家会告诉你没啥用，过两个月，他可能主动来找你合作。第二个前瞻性，预判很重要。

许军普：我刚刚想的是那些公司不能投。国内中小公司忽悠的很多，比如CTC在美国大家是很谨慎的，国内却有5家以上做这个。

彭安丽：我不是做技术的专家，从我个人的感觉，专家有两类，一种是技术方面的专家，熟悉技术和它的应用的，还有一种就是使用方面的，临床的专家，他对这种技术并不一定信任。两类专家“鸡同鸭讲”，沟通存在问题。和朱总说的一样，专家会告诉你没用，过几个月，他可能主动来找你合作发文章。市场教育的速度是非常快的，要超过投资者的预期。我国分子诊断占体外诊断的比例小于5%，但是合理的比例应该有10-15%。有投资机构对我讲在去年、前年对企业的判断发生了延迟。他们在不断地修正，每次他们自己都会吃惊。我们看分子诊断行业要放在分子医学，分子健康的大概念里去看。其实这样的行业在国外得到了更多的资金支持。国内外普遍的发展速度都超过了预期。

彭安丽：我们做的是肿瘤早期的诊断，我仅从我们的领域做一个判断。除了个体化用药之外，向前和向后都有机会，向前是肿瘤风险的预警，向后有公司做肿瘤的复发预警的诊断。

许军普：投资界一般认为大方向有两个。1.二代测序，这是一个名副其实的颠覆性的技术。二代测序是不可阻挡的，这个技术的成本急剧降低，甚至快于摩尔定律，而且提供了更丰富的信息。2.在中国，产科、产前、肿瘤的分子诊断有前途，具体要请教相关专家。

杨涛：从遗传性耳聋的角度来说，市面上有一些产品，比如耳聋基因突变芯片还有华大的飞行时间质谱。我个人很同意许总的看法，认为二代测序是发展的方向，有些病热点很多或者不能找到热点，二代测序有很大优势。但是中国是和其他地方不太一样，很多时候，市场是政府引导的，一些简单的筛查可以由政府来买单，有卫生局买单来提高民生，还是有很大的前景的。我们耳聋主要市场是在这儿。

朱滨：个体化用药的范围是很广的，现在博奥现在做了耳聋基因芯片，我相信它不会仅仅满足于此，还会做乙肝的芯片。坦白讲，我们做这个，并不难，从开发到拿证就要2、3年。但是，我不愿意去做简单的同质化竞争，现在需要的是大家去把这个市场做大。其实还有许多的东西还没人做，我做别人没做的，而且我认为有机会的东西。很多东西用几种技术都能做，谁能占领市场，由市场说了算。

许军普：我们也不做CTC，目前得到临床认可是基于组织样本，基于癌症细胞。癌症在早期才可以手术，基于组织样本应用面很窄。个体性用药不是吃几片药就够了，因为会产生新的耐药性，不用外周血没法做。

朱滨：什么样的灵敏性才能你说的矛盾在于CTC是否符合临床要求。灵敏度不是最重要的问题。被临床接受，并没有统一的标准。临床会从准确性、简便性、重复性来衡量。

陈华云：CTC是一个方向，它的是对于实体瘤，直接取外周血，相当于一个无创的概念。它的科学性是无疑的，但是它的应用性却有很长的路要走。我取10ml的血，究竟有多少细胞是癌细胞？这是很难的问题，富集器有怎样的靶把它抓住，很有难度。

彭安丽：爱康国宾和我们在谈合作。在我们行业里，竞争不是绝对的，大家分布在行业的上下游。有一定竞争是有好处的，大家一起才能把市场做起来。

杨涛：我觉得二代测序技术都是差不多的，并不是华大有多强，只是华大的技术支持比较好。测序仪批下来说明国家认可做这个东西。我感觉真正重要的是使用，包括数据解读。这需要国家来规范，这是我们医疗机构的看法。

杨涛：我的答案是肯定的。的确是存在一些伦理问题。我在美国的时候，美国人认为聋儿也有权利出生。聋人甚至更愿意子女是聋儿，这样可以用手语交流。这也是因为美国的医保好，给聋儿装双耳的耳蜗。但是在中国，基本不存在伦理问题，99%的父母都不希望子女是聋儿。唐筛之所以产业化是因为它发病率更高而且症状更明显。但是我看好耳聋筛查未来产业化，因为耳聋的外显率是100%。

许军普：这是一个市场的商业化的问题。这个产业是美国人先做起来的，我刚刚也在说美国的同行怎么做的。但是中国的法律和商业模型不一样，我也走过一段弯路。美国主要有两条路。1.做试剂盒，然后经过FDA的批准，再卖给医院还有独立试验室。这种在中国也有。2.建独立实验室，实验室经过认证，做诊断就是合法的。从经济上讲，独立实验室是效率最高的，它可以做得非常大，有几百亿的销售额。我们一开始就想做独立实验室，但是中国没有这方面法律规范，而且中国的医院非常愿意建立自己的实验室，不愿意把样本拿出来。我们应该帮医院从传统病例转到分子病例，这不是竞争而是合作的关系。也许将来中国独立实验室会比较有前景，但是现在还是发展比较慢。

答：暂时还没有，不过个体化医学协会的周院士有一个规范意见的初稿，我曾经读过，非常符合目前行业的发展要求，可以预见不久就会出台。我们行内目前主要参考国外的权威性意见和一些权威的论文来规范自身发展。

答：可以的。外周血中有游离DNA以供检验。严格地说，羊水穿刺有千分之一的流产风险，这个要与产妇沟通。这个为什么临床上不用呢？是因为用外周血中游离DNA来检验容易出错，引起医患矛盾，医生出于自我保护这样。还有在怀孕12周做穿刺最好，但我们一般在17周做，也是为了防止出错。