数问生物创始人张以哲：专利保护为创新诊断研发和市场化保驾护航

浙江数问生物技术有限公司董事长、总经理，美国SCI杂志Biotechnology Law Report编委、Intezyne Technologies Inc.董事。回国创业前在美国曾任Myriad Genetics公司高级副总裁、Alston &Bird LLP律所律师、Merck &Co. Inc.科学家、Niiki Pharma共同创始人。复旦大学遗传专业学士、美国西北大学分子生物学硕士(CUSBEA项目)、北卡罗来纳大学法律博士。拥有美国律师、美国专利律师执照，曾领导和参与多个直接影响美国相关重要政策和立法的生物医药专利诉讼案包括“乳腺癌基因专利”案，在国际知名的生物学期刊和法学刊物上发表论文多篇，参与编著关于生物技术创业的美国MBA教科书《Biotechnology Entrepreneurship》一书(Academic Press, 2020)。

早筛网就数问生物的企业发展历程和妇幼健康创新诊断领域技术发展，对数问生物的董事长张以哲进行了专访。

张以哲：我在复旦大学读遗传学本科，毕业时考取了教育部的公派留学CUSBEA项目，在美国读完生物之后，加入了默沙东做新药研发，也参与了一些基因测序项目，其中包括第一代HIV蛋白酶抑制剂的临床试验。在默沙东做了三年后，我去了北卡罗莱纳大学法学院(UNC Chapel Hill)，改学法律。拿了法律博士之后加入了美国奥斯顿律师事务所做律师，专门从事与生物、化学行业相关的法律服务。

后来一个偶然的机会，我加入了麦利亚德遗传学公司(Myriad Genetics)。这家公司在欧美比较知名，是全世界最早大规模做基因诊断的公司。2013年好莱坞明星安吉丽娜朱莉做乳腺癌基因BRCA1/2检测，得知高风险，切除了乳腺和卵巢，当年这个故事的报道很多，为安吉丽娜做检测的就是Myriad Genetics，也是他们，最早发现了BRCA1和BRCA2这两个基因。

2000年，我加入Myriad，作为公司的第一个专利律师，我建立了知识产权部， 2008年做到总公司的高级副总裁。麦利亚德当时的主营业务是基因检测和新药研发，而它最有名的便是乳腺癌基因检测，由于拥有BRCA1和BRCA2的专利，这家公司在乳腺癌基因检测上十几年一直处于国外的垄断地位。从1996年开始做基因检测，到2010年，已经做到每年20万人份的检测量，收入达5-6亿美元。两个基因便做到这样的收入规模，发展成为三、四千人的公司，垄断国外市场，就是因为BRCA1/2有专利保护。BRCA1/2的专利几乎可以说是目前为止商业价值最大的基因专利。

2011年，我从Myriad Genetics辞职回国创业，创立了数问生物。

有人说，做诊断门槛不高，但置身其中便会深刻体会到：做精做大这个精准医疗的最前端的细分领域并不容易，需要行业经验的积累和沉淀，因为做创新产品开发和市场转化与实验室做科研试剂完全不一样，工业界经验很重要，就像我在Myriad Genetics（这家诊断公司）做了10多年，对欧美的诊断行业非常熟悉，我们团队的主要骨干也在诊断领域拥有丰富的国外行业经验，尤其在产品开发、推广、BD等方面。

张以哲：是的，有关联。这句诗的背景，是诗人杜甫在安史之乱后回到长安，恢复官职，任左拾遗——皇帝的谏官，负责给皇帝写奏章，杜甫忠心耿耿、殚精竭虑，历经动乱好不容易可以回去报效国家，他的心情很激动。“明朝有封事，数问夜如何”，这句诗取自《春宿左省》，意思是“明天要去上早朝给皇上递奏章（封事），屡次问夜色怎样（出行是否方便）？”作为一个海归，回国创办了这家数问公司，我希望把最先进的诊断技术产业化，惠及大众，“数问”便是隐含了杜甫此诗中回报社会的良好愿望。

张以哲：前面说了我们聚焦产科妇幼和女性健康，目前有两条细分管线，一个是产科妇幼是相关诊断产品，已经上市的产品有全球首创的基于专利保护的全新标志物的问娴安®子痫前期快检试剂盒。我们有一条丰富的产科妇幼诊断管线，一系列针对产科、生殖围产学、新生儿等领域疾病的诊断和筛查项目正在开发中。另一个管线是乳腺癌等妇科肿瘤的相关精准医疗检测产品，实际上我们在乳腺癌方面做了大量工作，有产品和服务已经在国内外推广，也有国内正在等待注册以及在开发中的多个产品和服务，形成颇具特色的一站式乳腺癌精准医疗诊断解决方案。

张以哲：目前业界很多企业都面临同质化和必然的带量采购和价格战，虽然说有政府鼓励“进口替代”是个潮流，行业内都在做替代，但“进口替代”也就是在没有专利情况下的“国产仿制”，相当于之前的仿制药年代，大家一窝蜂都在仿，做同样的指标（标志物）检测，那替代完了怎么办呢，或者有专利保护呢？所以“进口替代”纯粹是为了降低成本，像仿制药一样，替代完了还是解决不了临床上亟待解决的问题，是短期内的玩法，不是长久之计，因此国家也看到了未来方向必须是创新。在体外诊断领域里我们认为最重要也是最难的创新是新的指标（标志物，biomarker），前人没有做过的标志物，是质变不是量变的创新，给临床带来全新的可能性，解决现有指标无法解决的临床需求，同时加上标志物和用途的专利保护，也可以完全避免同质化和带量采购带来的竞争压力。鉴于此，我们重点关注新的诊断指标也就是新的标志物，力求对诊断指标有专利保护，给我们的创新（标志物）加一层专利保护，形成不可逾越的护城墙，避免同质化竞争，然后才能潜心做研发、做市场推广。相比常规标志物，创新标志物的研发和市场投入都需要更大量的人力物力，风险也大得多。只有在专利保障的前提下，我们才能够全身心投入，把它研发出来推广开来。

张以哲：首先，创新研发的难度一般更大，新产品的审批也更严格，药监审评部门更谨慎。产品开发过程中，针对一个新的标志物，像PCR、免疫荧光、免疫组化等现有技术不一定拿来就能用，新的产品要测试新的技术，往往要自主开发新的检测技术和方法，另外临床研究和验证可能也会要求更多，因此一般创新研发的时间都相对较长。第二，在市场方面，创新产品上市需要更大的投入，因为需要更长时间进行市场准入、培育和用户培训和教育。

从这两方面来讲，创新最大的挑战，是需要更大的投入和耐心，如果没有可观的回报做保障，企业和投资人往往都不会做。所以专利保护对我们来说是一颗必要的定心丸，让我们放心地持续投入。做一个创新产品特别是新标志物，如果全世界都没有可借鉴的对象，没有现成的检测路径可循，可能要花5~6年甚至更长时间。如果是做同质化的现有指标（标志物），可能1~2年就能拿到证。

所幸，现在中国对专利保护的意识越来越强，政府也意识到要创新必须要有专利保护，否则大家都不敢投入，只想赚快钱，追求短期效应，这样创新就会很难，甚至没有人再愿意创新。

在2020年9月，数问生物国际首创独家产品 问娴安®子痫前期快速尿液检测试剂盒在国内获批注册，备受行业关注。请您介绍一下该产品的研发及注册历程？

张以哲：这就是一个全新的标志物，从来没有人做过尿液里的这些子痫前期蛋白标志物，这些蛋白指标不能用现有的免疫荧光、胶体金或者核酸扩增来检测，我们摸索出了全新的检测路径。

首先，我们申请了这个标志物和诊断用途的专利保护。同样的指标、同样的用途（用于子痫前期的检测），别人不能再开发和市场化，即使用不同的技术，也不能做，因为我们有专利保护。我们有标志物、诊断用途、检测方法的专利，还有检测装置的专利，可谓层层保护。这就是我们的护城墙和定心丸，也正因为如此，我们和我们的投资人敢于投入产品研发，花长时间摸索，历经多次失败。2013年开始做研发，直到2018年年底才拿到CE认证，2020年9月份才拿到中国注册证。这是一个非常漫长的过程，因为它是一个全新的标志物，没有人做过，方法学也是我们自主摸索出来的。

问娴安®子痫前期快速尿液检测试剂盒，这个创新产品有革命性的意义。首先，它的性能非常好，准确性高，还有，它只需用尿液，完全无创、便捷，不需要任何仪器，除了检验科、临床科室可以使用外，孕妇还可以居家检测，成本非常低，这使得医疗条件落后的地区和人口大国穷国也可以使用这个产品，其可及性非常高，除了中国和发达国家，还可以普惠第三世界人口出生大国，全球市场容量可达600亿人民币。

由于有专利保护、且有创新性、临床价值非常高，问娴安®完成开发CE认证之后，就受到了国际巨头珀金埃尔默的关注。珀金埃尔默是产前筛查、产科诊断领域的全球领导者。我们和他们全球总部签定了国外市场的独家推广授权协议，由他们进行问娴安®的国外市场推广。2020年8月份，我们和珀金埃尔默的中国子公司签订了中国市场推广授权协议。经过这两次授权，我们获得了巨额的授权费。珀金埃尔默指出，子痫前期是下一个NIPT级的检测市场，问娴安®开启了子痫前期无创筛查的新时代，临床意义和社会意义非常大。

一个中国原研、世界首创的体外诊断产品，授权给跨国公司，得到巨额的授权费。据说，这在中国体外诊断行业里，尚属首例，在国内创新体外诊断行业内有里程碑意义。

问娴安®解决的临床核心痛点是什么？相对于传统检测方式，有哪些创新和突破？

张以哲：子痫前期（Preeclampsia）是围产医学的三大难题之一，另外两大难题是早产（Preterm Birth）和产后出血（Postpartum Hemorrhage）。这三大难题都可能导至孕妇、胎儿或者婴儿死亡，对她们的生命健康带来严重的威胁。政府、产科医生、医疗机构都希望能降低孕妇、胎儿和婴儿的死亡率，中共中央、国务院2016年发布的《“健康中国2030”规划纲要》也明确设定了降低孕产妇、胎儿和婴儿的死亡率，要达到这些目标，就必须防治子痫前期、早产和产后出血。实际上，子痫前期的发病率很高，达到2%-8%；在发展中国家也偏高，在非洲可能达到8%-10%。子痫前期发病率高且危及生命，即使没有导至死亡，后遗症也很严重，得过子痫前期的孕妇，再度怀孕得子痫前期的概率非常高，此后得糖尿病、高血压、心血管疾病等代谢病的机率也大大增加。

一直以来，针对子痫前期，临床上都没有很好的检测手段，目前临床主要是病人发病后，医生凭经验和各种因素来综合判断，但是子痫前期的症状非常复杂，比较不规律，而且不特异，比如会出现高血压，但并不是所有高血压的孕妇都有子痫前期；会出现高尿蛋白，但并不是所有的子痫前期都会有尿蛋白；有可能是各种系统病变引发的症状——有可能是消化系统的比如恶心呕吐或肝功能异常，有可能是神经系统的比如头疼眼花，有可能是泌尿系统的肾功能异常等等，这些症状都有可能是别的疾病引起的，所以它的特异性不强。对医生来说，子痫前期的诊断主观性很强，准确率不高，也导至很多提前引产或不必要的剖腹产，以及由此影响新生儿未来的智商IQ。比如一个孕妇，到医生的诊所来，发现有高血压，这个属于子痫前期的症状之一，但还不能确诊为子痫前期，有可能是别的疾病。这个时候医生就非常纠结，是让她回去还是让她住院呢。让她回去，万一发展成子痫前期或子痫呢，这是有生命危险的。问娴安®就可以帮助医生解决这一难题，避免纠结，自信地分流患者。

以前子痫前期没有很好的检测手段，问娴安®是针对这个围产医学痛点的第一个无创快速而且准确的检测，通过我们创新的检测方法和装置检测尿液里的一类特殊的蛋白质标志物，能够帮助医生提前发现或更准确地诊断子痫前期，准确率达到95%。同时，除了辅助诊断，这个产品还可以做子痫前期孕中晚期筛查，检测指标和产品已经在包括美国、英国、以色列、墨西哥、印度、中国等多个国家和人种的独立临床验证，在国内上市不到3个月已经进入专家共识。

张以哲：经过多年的厚积薄发，数问现在已经进入快车道，处于快速成长期，拿到了产品注册证，企业发展和价值有了保障，两个产品在国内国外开始推广，在国内外都属于创新和独家产品，而且市场容量巨大，我们对数问的未来信心满满。

张以哲：接下来，我们希望在产科妇幼、女性健康领域，把已经上市和即将上市的、独家创新的、全球首创的重磅产品作为龙头，树立数问生物在行业内的品牌地位。一方面，我们借助跨国公司珀金埃尔默在产科领域的市场渠道和推广能力，让问娴安®在总容量近600亿人民币的国际和国内市场独占鳌头，提高数问在国内外市场的影响力；另一方面，我们在国际和国内分别打造专业的市场推广团队，建立渠道，推广数问的乳腺癌和妇科肿瘤病理诊断创新产品。同时我们将继续丰富产品管线，推出更多的产品，在产科生殖、新生儿和乳腺癌妇科肿瘤病理精准诊断两个领域分别形成一站式的体外诊断解决方案。由于我们的多个产品在国际上也是独家和首创，我们也在布局国际市场的推广和品牌建设，我们的目标是3-5年内成为中国产科妇**性健康诊断领域的国际化的龙头企业，在世界体外诊断领域发挥影响力，为中国乃至世界的人民健康作出贡献。

浙江数问生物技术有限公司是一家立足中国面向世界的领先体外诊断公司，以“自主创新与国际合作相结合”为企业战略，专注于创新诊断技术的转化，打造产科妇**性健康诊断领域的国际化的龙头企业。拥有浙江省“创新医学诊断省级企业研发中心”和完善的诊断试剂盒生产和质检设施，也是浙江省唯一的省级“创新标志物医学诊断技术国际合作基地”。

自2011年以来，先后与美国耶鲁大学、芝加哥大学、麻省总医院、德国马普研究所、德国科隆大学、BioNTech、MyriadGenetics等众多国际知名院校、企业和研究机构签订独家合作协议，并结合自主创新，获得了100多项独家诊断专利，成功开发了多个同类首创的诊断新产品和服务，形成了以女性健康特别是母婴医学和乳腺肿瘤为核心的系列化产品管线，其中全球首创的问娴安子痫前期检测试剂盒是国内IVD行业内首个成功授权给跨国公司的中国原研国际首创产品，开启了子痫前期无创检测新时代，代表国内IVD行业内顶尖创新能力；多个体外诊断产品已经在国内外市场上推广应用。数问生物还提供伴随诊断试剂开发和临床试验样本检测服务，为领先的新药研发公司提供关于伴随诊断的一站式服务。数问公司建有大型研发中心和专业研发团队、完善的诊断试剂盒研发、生产和质检设施，获得ISO13485质量管理体系认证等多项专业认证，旗下数问观止医学检验中心是浙江省第一家获得美国病理学家协会（CAP）认证的第三方独立实验室，可提供高质量的医学检验服务。

公司总部位于莫干山脚下的浙江德清，在杭州拱墅区和安徽宣城分别设有研发中心和生产基地。数问生物及其多个子公司先后获得的多项殊荣包括国家级高新技术企业、浙江省“钱江人才”计划、浙江省重点研发项目、浙江省高新技术企业研发中心、安徽省高层次人才创新领军团队、2018年科技部创新创业大赛生物医药全国总决赛优胜奖及安徽赛区生物医药第一名等。数问生物将不断创新推出独家体外诊断产品，为人类开启全新的健康可能。