刘博谈临床：临床中应如何选择受试者

 目前在体外诊断临床中，越来越强调受试者诊断信息（即金标准）在临床试验中的作用，虽然临床试验本身是两种不同的临床诊断系统之间的比对，但也需要提供相应的受试者诊断信息，因此临床试验方案中应根据试验用体外诊断试剂的预期用途、适用人群和检测要求等合理确定临床试验受试者选择要求，包括受试者入组/排除标准，受试者纳入方法，标本采集、保存和运输方法，以及样本剔除标准等，并在临床试验过程中严格遵循。

 非适用范围的人群入组将引人偏倚，导至临床试验结果不能反映产品的真实情况。

（1）临床试验受试者应来自产品预期用途所声称的适用人群（目标人群），如具有某种症状、体征、生理、病理状态或某种流行病学背景等情况的人。

（2）受试者应包括经临床参考标准确定具有某种目标状态的病例组和不具有目标状态的对照组。病例组纳入标准应能够反映目标状态的全部特征，如用于疾病辅助诊断的产品，需考虑症状典型和非典型，疾病的分型/分期，病程的长短，病情的轻重等。对照组需考虑纳入可能对检测产生干扰的受试者、易与目标状态相混淆的疾病病例，以及一定数量的表观健康者，以评价产品的检测特异性。此外，受试者纳入标准还需考虑其他影响因素，如不同性别、不同年龄层次、不同民族、不同种族、不同地域的影响等。

（3）定量检测试剂临床试验时，入组样本检测结果应尽量覆盖检测范围内的各个浓度水平，并要求在医学决定水平及参考区间附近浓度。定性检测试剂临床试验时，入组样本检测结果应覆盖低中高浓度水平，且在阳性判断值附近入组一定比例样本。

（4）当采用境外临床试验数据时，应考虑受试人群是否能够充分反映中国目标人群的全部特征。

 通常，如体外诊断试剂在不同亚组的人群中具有相似的临床性能，则纳入受试者时可仅根据预先设定的纳人/排除标准，而不考虑特定的基线特征或分层。若体外诊断试剂临床性能预期在不同亚组的人群中有差异，或在某些重要的亚组中需要得到特别的关注时，建议采用分层入组的方式。

 分层入组是将目标人群划分为预先指定的非重叠的不同亚组，针对每个亚组分别人组受试者，每个亚组的样本量应分别满足统计学要求。例如，可以按性别（男性/女性）和年龄组（低于或高于特定年龄）对目标人群进行分层。分层入组方式不仅确保了对重要亚组的充分评价，还有利于获得更准确的性能结果。

1、前瞻性样本和回顾性样本

 如果受试者纳人及标本采集是按照该临床试验规定的受试者选择要求进行的，则该临床样本为前瞻性样本；如受试者标本的采集是基于其他临床研究的受试者选择要求，或并未依据任何临床研究的规定则该样本对于本次临床试验为回顾性样本，如来自某些样本库的样本。

 体外诊断试剂的临床试验应尽量采用前瞻性样本，并尽量立即检测，如需在采集后保存一段时间集中检测，样本的储存条件和储存时间应符合说明书规定的条件。

 当受试人群包括具有罕见状况的受试者，且回顾性样本符合临床性能评价要求时，申办者可适当纳入回顾性样本，需要注意：

（1）回顾性样本可能仅包括最为典型或极端的病例，不能全面地代表适用人群，因此入组回顾性样本时，需考虑样本对产品适用人群的代表性，应满足上述对受试者纳入标准的要求；

（2）试验过程中，经过编盲后，对于试验操作者和结果判读、解释者，应不能区分回顾性样本和前瞻性样本；

（3）回顾性样本的储存、处理等对试验用体外诊断试剂和参比试剂的检测不一定完全适合，可能引入新的变量，因此应确认样本储存、处理等操作是否符合检测要求，是否可能造成被测物降解等。

 此外，由于选择性人组回顾性样本，导至具有罕见状况的受试者在临床试验受试人群中的比例显著高于自然状态下的适用人群总体中的比例，这可能使整体性能有偏倚（如预测值偏倚），这个潜在偏倚应在统计分析中加以考虑。

2、样本的剔除

 纳入临床试验的样本不应随意剔除，应在临床试验方案中设定样本剔除标准，不应以试验结果不符合预期为由随意剔除样本。

3、样本类型

 临床试验样本种类多，包括血液、尿液、羊水、胸腔积液腹腔积液、组织液、组织切片、骨髓、腔道拭子等，不同样本的采集、保存和运送等过程应符合产品说明书要求，并在临床试验方案中明确。