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行研 | 十分钟告诉你胃癌与miRNA的前世今生!

2020-10-30| 编辑: 归去来兮| 查看: 389| 评论: 0|来源: 思宇医械观察 | 作者:薛梦

摘要: 前言胃癌是一种世界范围内最常见的恶性肿瘤之一,我国是胃癌高发大国,每年约有35%的胃癌病例发生在中国。大部分胃癌患者临床确诊时已属晚期,所以手术、放疗、化疗等各种治疗方法效果均不佳,胃癌已成为威胁人类健 ...


前言

胃癌是一种世界范围内最常见的恶性肿瘤之一,我国是胃癌高发大国,每年约有35%的胃癌病例发生在中国。大部分胃癌患者临床确诊时已属晚期,所以手术、放疗、化疗等各种治疗方法效果均不佳,胃癌已成为威胁人类健康最难治疗的疾病之一,且其发病率和死亡率呈逐年升高的趋势。因此,研究胃癌发生过程中基因网络调节机制,对提高胃癌患者的预后具有重要意义。
 


一、胃癌的发病机制

胃癌是最常见的消化道恶性肿瘤之一,据国家癌症中心公布的数据,我国每天1万人中,每10秒钟有1.1人被确诊癌症。胃癌每年新发现病例约68万例,占我国所有癌症的近1/3,约占全球发病总数的50%,死亡率也约占世界总数50%。

全球每年新发胃癌病例数位居第4位,仅次于肺癌、乳腺癌和肠癌,占所有新发癌症病例的9%。每年约有64万余人死于胃癌,其中约有35%病例发生在中国,我国人群胃癌死亡率高达24.65/10万,我国公开的数据显示男性胃癌发病率高达千分之四,而女性发病率则不到千分之二,男性发病率约为女性的2倍,呈现着较为明显的性别差异。

近年来,由于其无创、简单、经济的优点,血清胃蛋白酶原(pepsinogen,PG)法在胃癌早期筛查中备受青睐,从90年代起日本便开始将PG法应用于人群胃癌癌前病变筛查,并通过血清PG与H. pylori(幽门螺杆菌)抗体联合检测确定高危人群,再对高危患者进行胃镜检查,而我国受到经济及医疗等多方面制约,早期胃癌诊断率仍不足10%,大部分患者在就诊时已处于中期。

已有的大量研究表明,胃癌的发生是一项涉及多因素参与、多基因改变的事件,胃癌的发生过程中涉及到多个因素、多个步骤和多个基因的参与,目前较明确的危险因素的有:大量饮酒、吸烟、高盐摄入、肥胖、家族遗传史、幽门螺杆菌(H.pylori)感染以及Ebstein-Barr病毒。

除却这些因素,基因因素也在胃癌发生发展中扮演重要角色,并成为近年来基础医学研究中的热点内容,例如原癌基因的激活、DNA修复基因丢失、基因突变导至的细胞周期改变和细胞凋亡等,与胃癌发生相关的癌基因多达四百多种。如P53和K-ras基因突变,c-met与cyclin-E基因扩增,EGFR、TGF-beta等基因的过表达,均与胃癌的发生密切相关。总之,胃癌发生是由多种因素相互叠加最终导至的结果。


由于其发病隐匿,恶性程度高,病情进展快,易复发转移等生物学特性,且大部分胃癌患者确诊时已处于晚期,所以手术、放疗及化疗等传统治疗方法效果不佳,加之近年来其发病率和死亡率呈逐年升高的趋势,胃癌已经成为了人类健康所面临的最大威胁之一,鉴于此,胃癌的早期筛查与诊断,进展期的治疗与预后就显得尤为重要。因此,研究胃癌发病机制、尤其是胃癌发生过程中涉及的基因网络化调控机制,对胃癌治疗新药物新靶点的寻找,提高胃癌患者预后均具有重要意义。
 

目前为止,胃癌仍是世界上较高死亡率的疾病之一,以手术和化疗为主的传统胃癌治疗手段并不令人满意,仍无法显著提高胃癌患者5年生存率。而现代分子生物学理论和技术的进步,在一定程度上促进了肿瘤学的发展,分子靶向治疗成为继手术、化疗及放疗后一种新的治疗手段,具有高效、低毒等特点,是目前肿瘤治疗领域发展新的热点,近年来对胃癌发生过程中基因因素的研究变得越来越深入,为胃癌发病机制研究及诊疗奠定了理论基础。
 
二、miRNA的生成及作用机制
 
miRNAs是一类小的内源性非编码RNA,由22个左右的核苷酸组成,是一类关键的基因表达调节分子。1993年,研究人员首先在秀丽新小杆线虫中发现了能时序性的调控胚胎后期发育的lin-4基因。在此之后,Reinhart等人也在线虫中发现了第二个类似的基因let-7。

随着生物信息学的发展,各国科研人员又相继找到上百个类似的小分子RNA。于是2001年,学术界将这类广泛存在于动植物中含有约22个核苷酸的非编码蛋白质的小RNA命名为miRNA,其在进化上是一类高度保守、非编码、单链的小RNA,长度约为21-22nt,广泛分布于各种真核细胞内,位于编码基因的外显子、内含子和基因间区域,主要通过抑制mRNA翻译或促进其降解调控基因表达从而发挥功能,对基因进行转录后水平进行调控,如下图所示。


目前,已经鉴定的miRNA有上万种,其中人类成熟的miRNA有1900余种,它们调控着人类基因组中20%-30%的基因,参与生物体多个生理病理学过程,包括细胞增殖、细胞分化、细胞周期、细胞凋亡、代谢性和肿瘤性疾病等。

miRNA与肿瘤:miRNA在肿瘤中的作用主要涉及血管再生、细胞增殖/调亡、细胞侵袭/转移、肿瘤发生等几个方面,miR-17-92家族被发现在血液系统肿瘤中表达上调,已被确认为原癌性miRNA;(2)miRNAs的抑癌作用研究,Let-7家族在肺癌、肝癌及结肠癌等肿瘤中表达下调,提示其为一种抑癌基因,抑制肿瘤的发生。

miRNA与代谢性疾病:miR-7、miR-375、MiR-216、miR-217及miR-124a均被报道在胰岛/胰腺中特异性表达。MiR-375是调控胰岛素分泌的重要因子,可靶向抑制控制神经递质儿茶酚胺释放的重组胰岛素样生长因子1(recombinant human insulin like growth factor-1,Mtpn-1)来抑制胰岛素分泌。

miRNA与心血管系统疾病:近年来研究表明,miRNA在心血管系统疾病的发病过程中也发挥着重要作用,一些特异性表达于心血管系统的miRNA可通过调节相关基因的表达来维持心血管系统稳态及疾病,主要包括:(1)心脏发育,研究发现miRNA在心脏细胞生长分化过程中发挥重要作用。miR-1-2在心脏中高度表达,是血清应答因子(serum response factor,SRF)的靶基因;(2)心肌肥厚,基因芯片技术发现心肌肥厚的哺乳动物中有大量异常表达的miRNA,其中miR-21表达差异性最为显著;(3)心律失常,心肌细胞中的miR-133可靶向结合并抑制ERG(ether-a-go-go-related gene,编码快速延迟整流钾通道Ikr)表达,从而使心肌细胞复极化的时程延长;(4)高血压,高血压的研究中显示miR-1、miR-208及miR-155在自发性高血压大鼠模型的主动脉中表达水平降低,揭示其可能与高血压相关。

近年来研究发现,微小RNA(microRNA)也和肿瘤的发生发展关系密切,其参与调控肿瘤发生的多个环节,例如肿瘤细胞增殖,组织侵袭和淋巴或远端转移,血管生成等,在不同肿瘤中分别扮演了抑癌基因或癌基因的角色。

已有研究表明,miRNA分子可以通过两种不同的机制来调控目的基因表达:一方面,当miRNA与其靶基因的mRNA几乎完全配对时,可诱导mRNA降解。另一方面,当miRNA以不完全的碱基配对方式结合在靶mRNA的3’UTR区时,可在转录后水平上抑制基因翻译,从而影响细胞增殖、周期、凋亡、侵袭或迁移能力,参与肿瘤的发生、发展的各个环节,因此miRNA与肿瘤发生的关系也成为肿瘤研究中越来越热的焦点。miRNA表达异常,可在体内促进或抑制肿瘤形成,这一发现为探讨新的胃癌诊治手段奠定理论基础,未来可成为胃癌基因治疗中新的手段和靶点。
 
三、miRNA与胃癌
 
胃癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一,而miRNA作为近年来发现的一类重要的非编码RNA,其表达与生物体发育、生长、分化以及肿瘤恶性化等过程密切相关。已有的大量研究表明miRNA具有类似癌基因或抑癌基因的作用,在胃癌的发病、诊断、进展以及预后中起着重要作用。

细胞生长、增殖、周期、凋亡、迁移和侵袭等生物学行为中的任意一步异常都可导至肿瘤的恶化。实验发现,miRNA可以与其靶基因特异性结合并抑制其表达,使其丧失对细胞生长的抑制作用,从而促进了肿瘤的发生,其表达水平与肿瘤转移有相关性,可调控细胞增殖和侵袭能力,导至肿瘤的发生与肿瘤细胞的扩散,可以通过调节特异性蛋白交互网络(protein interaction network,PIN)来抑制肿瘤细胞的增殖与转移,提示miRNA对癌基因的抑制作用是肿瘤发生发展重要原因之一。


miRNA通过调节细胞增殖、分化、凋亡、侵袭及转移,参与机体的发育、代谢以及肿瘤的发生、发展等生物学过程,其与肿瘤发生的关系更是肿瘤研究新的热点内容。目前大量研究表明miRNA在肿瘤中异常表达,能够诱发肿瘤的发生及进展。由于其具有组织、肿瘤或病理的特异性以及较强的物种保守性,miRNA常常能够作为一种新型的生物标记物用以早期的筛查。因此,在胃癌中寻找敏感性和特异性都较高的miRNA分子标记物对胃癌的早期发现、分化、发展、复发的监测和治疗反应评价都具有非常重要的意义,为探讨新的胃癌诊治手段提供实验依据。

根据对miRNA在疾病发生发展过程中的认识和已有的研究成果,目前在临床应用上对miRNA主要通过结合放射或化学治疗耐药性加以利用,某些miRNA表达量的异常可以对肿瘤细胞放射或化学治疗的敏感性产生影响。与胃癌细胞增殖、分化和药敏性密切相关,能够增强胃癌细胞对化学治疗的敏感性,从而抑制胃癌细胞的生长,最终达到抑制肿瘤形成的目的。以上这些研究结果均有助于在胃癌治疗方面寻找以miRNA为靶点的药物或通过增加胃癌患者对放射或化学治疗的敏感性来改善治疗效果,从而提高胃癌患者的生存率。

miRNA与肿瘤之间关系的研究已经越来越成熟。低表达的miRNA可能发挥抑癌基因的功能,与能够编码蛋白的抑癌基因失活机制存在一定程度的相似性。miRNA是一种进化中高度保守的非编码RNA,绝大多数的miRNA都能通过与靶mRNA的互补结合,在转录后水平抑制基因的表达从而改变细胞生物学行为。通过生物信息学方法对人类基因组中已鉴定出上千个miRNA进行预测,发现约60%的基因3’UTR区上都有miRNA的结合位点。其中,每个miRNA可以同时调控多个靶基因,而几个miRNAs又可协同调控同一靶基因,从而实现其对细胞生物学行为宏观而又精细的网状调控,因此生物体内的诸多生理病理特征都与miRNA介导的调控密切相关。

细胞增殖是细胞生命活动的基本特征之一,细胞周期则是指从细胞分裂结束开始,到下一次细胞分裂结束为止的过程。其近年有越来越多的研究表明miRNA也参与到调控细胞周期的过程中。因此通过对肿瘤细胞周期调控机制展开深入研究,对认识肿瘤发生和发展、临床诊断与治疗有十分重要的指导意义。其中miRNA作为一类非编码的小RNA,参与到肿瘤发生发展的多个生理过程中,在细胞增殖、周期、凋亡及分化等多个细胞生物学行为中扮演重要的角色,其与肿瘤侵袭迁移的关系也被广泛报道。在胃癌中发挥抑癌基因作用的分子机制提供了新的方向与思路。从生物学角度来讲,分子生物学的不断发展使人们对胃癌的研究由宏观深入到分子水平,认识到了肿瘤的发病机制与基因表达变化密切相关,为胃癌治疗提供诊断新思路。

一方面,miRNA的作用极其重要,可参与肿瘤发生发展的多个环节,如肿瘤细胞的增殖与分化,肿瘤血管生成,组织内侵袭和远端转移等等。部分miRNA可通过靶向失活肿瘤抑制因子,发挥类似癌基因的作用;部分miRNA则能通过靶向抑制癌基因的表达,扮演抑癌基因的角色。这就要求我们通过现有的生命科学与基础医学手段和技术对miRNA展开更加深入和翔实的研究。

另一方面,miRNA的研究目前又面临诸多难点,比如,通常情况下一个miRNA可以同时调控多个靶基因,而一个靶基因又可能受到多个miRNA的协同影响,因此哪个miRNA才是细胞网络调控表达中影响信号传导通路的关键因子。再比如miRNA存在高度的时空表达特异性,不同的肿瘤、同一肿瘤的不同阶段其miRNA表达均存在差异,因此对miRNA的研究从何处何时入手又显得非常关键。
 
结语

对胃癌中miRNAs的研究不仅仅揭示了其可能做为未来胃癌诊断分子标记物的潜力,更通过对miRNAs上游表观遗传修饰机制的以及下游靶点筛选鉴定和信号通路调控机制的研究,为新兴的分子治疗或基因靶向治疗鉴定了理论基础。相信不久的将来,以miRNA为靶点或者以miRNA为手段在胃癌的治疗研究中一定会有突破性进展。

 
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