【学术分享】技术审评视角下的体外诊断试剂设计和开发

       体外诊断试剂全生命周期中，技术审评环节是产品上市前一个重要的阶段，该阶段主要对拟上市产品的安全性和有效性进行科学评估，以确定其在技术和法规方面是否符合上市要求。注册质量管理体系核查环节则从人、机、料、法、环等方面重点核查注册申请人能否持续稳定地生产出符合要求的、安全有效的产品，以及是否有能力对上市后诸如储存、运输及技术服务等方面提供保障并承担相应责任。二者相互联系，有机结合，缺一不可。从某种程度上讲，注册申请资料是注册申请人在质量管理体系框架下进行的具体活动体现之一，是包括质量管理体系要求在内的，证明产品安全有效的支持性文件。而注册申请资料中的绝大多数内容均来自设计开发，因此，设计开发在注册申报资料及质量管理体系中的重要性不言而喻。

1.法规基础

       2015 年6 月，原国家食药监总局发布了《境内第三类医疗器械注册质量管理体系核查工作程序（暂行）》[1]。该程序明确了技术审评机构可以参与医疗器械注册质量管理体系核查。

       原江苏省食药监局根据原国家食药监总局《关于印发医疗器械生产质量管理规范现场检查指导原则等4个指导原则的通知》[2] 的要求，于2015 年10 月20 日发布了《关于实施医疗器械生产质量管理规范现场检查指导原则等4个指导原则有关事宜的通知》[3]。2018 年5 月8 日，江苏省食药监局对医疗器械注册质量管理体系和生产许可现场核查有关程序和要求进行了修订[4]。目前江苏省食药监局认证审评中心技术审评人员已参与到三类和二类医疗器械的注册质量管理体系核查和生产许可现场检查中，这对技术审评人员加深对医疗器械上市前过程的理解以及质量风险把控能力具有重要意义。

2.主要关注点

       在《医疗器械生产质量管理规范》（以下简称《规范》）《医疗器械生产质量管理规范附录体外诊断试剂》及《医疗器械生产质量管理规范体外诊断试剂现场检查指导原则》中，有专门章节对设计开发全过程进行详细描述。2019 年8月19日，国家药监局器械审评中心发布了器械审评中心开展注册质量管理体系核查现场审评工作的几点事项[5]。其中提到设计开发环节重点关注以下内容：设计开发程序文件、计划书、决定书、图纸、工艺流程、工艺规范、设备人员要求、评审报告、验证方案、验证报告、确认报告等。现就检查过程中针对设计开发部分发现的问题，结合设计开发过程从以下方面进行阐述：

2.1 文件要求

       体外诊断试剂生产企业应建立设计开发控制程序并形成文件即程序文件，这是必要条件。但程序文件包含的内容以及是否具有可操作性需要重点关注。文件制定方面，注册申请人只是依据《规范》要求简单描述了设计开发过程各阶段的划分，但是对于各阶段的接口以及需要配备的资源并没有明确，导至整个设计开发活动不连续，无法有效衔接。文件执行层面，研发人员对程序文件不熟悉，只是片段化地知道自己执行的某一环节，过程执行中使用的记录表单未按要求填写，甚至很多表单成为摆设，从未在实际工作中启用过，文件未编号无可追溯性等。风险管理方面，风险管理活动策划及分析偏重于产品性能指标本身，忽略了产品实现（如生产制造、质量控制）、操作者/ 使用者等环节，风险管理报告流于形式。另外，对于已有同类产品大量上市的情况，产品整体的设计开发未考虑实际情况，生搬硬套《规范》要求，文件与实际执行情况偏差较大。

2.2 设计输入

      《规范》中对设计输入有明确要求，比如产品预期用途/ 预期人群、性能指标要求、法律法规要求、风险管理要求等，还包含标准及技术审评指导原则的要求。从注册申请人角度来讲，设计输入还应考虑竞争对手、操作者/ 使用对象、成本控制以及供应链管理的需求等。其中，法律法规、标准和技术审评指导原则的要求在设计输入时必须予以满足。这里需要重点关注法规、标准及技术审评指导原则的全面性以及适用性，必要时需要参考借鉴国际标准化组织（ISO）、世界卫生组织（WHO）、国际医疗器械监管者论坛（IMDRF）、美国临床实验室标准化协会（CLSI）等组织或机构的相关指南性文件。设计开发人员应充分掌握理解这些要求，真正落实到设计开发过程并在文件设计及记录中形成支持性证据，而不是对各部门的文件进行简单罗列，然后汇总形成一份设计输入清单而已。设计输入涉及面广，考量因素多，需要多部门参与，统筹安排，共同完成。

2.3 设计输出

      YY/T 0287-2016标准中明确：设计输出就是评价其是否满足设计输入的要求[6]。比如产品的主要原材料研究中，最终的设计输出为原材料名称、质量标准、检验规程、制造商等；主要生产工艺及反应体系研究中，最终的设计输出为产品说明书、标签、工艺配方、作业指导书及相应的环境和人员要求等。结合产品设计开发规律及技术审评要求，在产品的主要原材料研究和生产工艺及反应体系研究的设计开发资料中，建议保留设计开发过程中有关成功/ 失败的研究资料，以保证设计开发过程的延续性、真实性和可追溯性，也为后续的项目研发人员提供参考和借鉴。特别地，作为设计验证和确认的体现，注册检验报告、产品临床评价/ 试验资料（适用时）也应作为重要的设计输出。

2.4 设计验证和确认

       设计验证就是设计输入满足设计输出的要求，设计确认即设计输入满足产品预期用途的要求。但是有时仅有设计验证还不行，必须要同时满足设计确认的要求。以定量产品的线性范围为例：在设计开发输入拟定产品线性范围时，如果仅从技术实现角度设定线性范围的上限和下限，设计输出（如：注册检验）可以用对应的检验方法（如用阴性基质和标准品配制高浓度样本）予以验证，来满足线性范围上限和下限的要求，但是在后续的设计确认（如：临床试验）时，临床实际中并无符合要求的高值临床样本，甚至出现临床高值样本的浓度与设计线性范围上限相差甚远的情况，从而导致无法对线性范围上限附近区间进行确认。这也提示设计输入除考虑产品性能指标本身外，应重点关注临床适用性。

2.5 设计变更

      客观上来讲，几乎没有设计开发过程可以完美地一次性完成。因此设计变更在设计开发过程中应是必然事件。设计变更过程要将风险管理贯穿于整个过程。比如原材料变更要考虑对产品性能指标有无影响、是否符合法律法规要求，供应商质控水平、供货周期和价格是否满足需要等。设计变更的实施应评审并保持相应的变更记录，便于可追溯。必要时，设计变更后实施的设计验证/ 确认应作为设计变更过程中风险管理的输入。

       对于体外诊断试剂而言，原材料尤其是核心原材料质量直接决定着产品的质量。注册申请资料的原材料研究部分实质上就是将设计开发过程数据进行汇总分析，详实描述原材料研发过程并形成确定的质量标准，用于指导前端的采购以及后端的生产质检等过程。对于存在生物安全性风险的原材料，应有相应的风险控制措施并提供相应的证明文件。

       另外，技术审评的发补意见中可能涉及诸如性能分析评估资料的完善、补充检验以及临床试验等重大修改。这种情况下建议注册申请人按照质量管理体系要求启动风险管理流程，同时按照设计变更流程进行变更评审，将相应的内容落实到研发生产及质检过程中，并及时更新设计开发资料及医疗器械主文档。

2.6 设计转换

       YY/T 0287-2016标准中对设计转换提出了明确要求：组织应将设计和开发输出向制造转换的程序形成文件。这些程序应确保设计和开发的输出在成为最终生产规范前经验证适合于制造并确保生产能力能满足产品要求。这里有两个关键点：一是适合于制造。即需要通过设计转换来确认研发设计输出能否用于大规模的生产制造，这是“量”的要求；二是生产能力满足需求。即通过设计转换来验证“人、机、料、法、环”五大要素是否具备，确保能持续稳定地制造出合格的产品，这是“质”的体现。对于某些类别的体外诊断试剂如免疫层析类产品，从实验室的研发过程转向大规模生产，规模放大的不确定性比较明显，涉及到的因素很多，比如抗体的批间差、标记过程的不均一性、层析材料的差异、工艺参数的影响等等。这类产品开展设计转换活动尤为重要。

2.7 设计评审

       YY/T 0287-2016 标准中对于设计开发评审的要求提到：应根据所策划并形成文件的安排，在适宜的阶段对设计和开发进行系统评审。产品研发过程本身具有不确定性，是一个不断试错的过程。因此在设计开发全过程的不同阶段开展设计评审十分必要。以原材料体系要求的设计评审为例，对于免疫学方法的体外诊断试剂而言，抗原抗体的配对筛选过程可能涉及到众多的“抗体-抗体”“抗原-抗体”配对情况。通过试验验证适用于产品生产过程中的原材料，最终的筛选结果可能仅为其中的一种或者两种组合。在筛选过程中很多原材料仅仅使用了一次（以后不会涉及到），而且这些原材料的来源有不同的途径，如供应商的赠送或试用、单次极少量采购等等，这客观上无法严格按照质量管理体系的要求，对所有涉及到的所有物料建立采购清单、供方评价、采购合同等完整文件。这种情况下，通过设计评审后明确只要企业有采购记录、付款或运输交接记录、研发试验结果等能够支撑研发过程活动的真实性证据即可。需要强调的是，此情形只适用于特定的研发过程。另一方面从体系角度，经过前期筛选性研究确定了适合产品生产的原材料，应按照体系要求建立完整的采购溯源链。

3.对设计开发活动的建议

3.1 真实完整体现设计开发过程

       设计开发活动是产品全生命周期的开始，对后续各环节有着重大影响，而且涉及面广，活动过程多，持续时间长，不确定性大。注册质量体系核查的重要关注点之一即是对企业已开展活动的真实性进行确认，从审评角度就是要求注册申请人在注册申报资料中对声称的内容提供充分的支持性证据。注册申请人应真实完整体现整个研发活动的全过程，无论是研发过程中成功的还是失败的，均应按照要求真实保留记录，以形成完整可溯源的研发文件体系，这也便于项目后续开发的有效衔接，避免走弯路，提高研发效率。

3.2 建立适合自身的设计开发过程

       设计开发活动涉及到输入、输出、验证、确认、转换、变更和评审等众多环节，每个环节侧重点和考虑因素又因不同的产品管理类别、方法学差异、产品实现形式（如自主研发、合作开发、技术转移）等有所不同。对于新开发产品建议设计和开发过程按照全过程进行，而对于很多已有成熟产品的优化，设计变更、设计验证及确认过程显得更为重要。体外诊断试剂还有种较为普遍的情况就是产品转移，即成熟的、已上市多年的产品从一方转移给另一方，无任何配方及工艺的变化。这种情况建议更加关注设计转化和验证过程。总而言之，无论哪种情形，应该结合具体产品本身特点来确定设计开发过程的实现路径。