推荐！观监管科学的兴起与应用

作为一门新兴学科，监管科学（Regulatory Science）近年来受到了各国药品主管部门的高度重视。美国食品药品监督管理局、欧洲药品管理局和日本医药品医疗器械综合机构都陆续出台了促进药品监管科学的战略计划。我国国家药品监督管理局也于2019年4月30日正式启动了中国药品监管科学行动计划，开展药品、医疗器械、化妆品监管科学研究。本文旨在分析监管科学兴起的原因及其在美国、欧盟和日本药品监管中的应用和发展，为我国推进药品监管科学建设提供借鉴。

关键词

监管科学；药品监管；公共卫生；公众健康

自20世纪70年代以来，监管科学（Regulatory Science）作为一门前沿学科，历经酝酿与梳理，日益受到各国公共领域监管机构的重视。进入二十一世纪以来，监管科学尤其引起了各国药品监管机构的高度重视，成为评估医药产品质量、安全性和有效性的科学依据，在保护和促进各国与全球公共卫生方面发挥了至关重要的作用。近年来，美国食品药品监督管理局（FDA）、欧洲药品管理局（EMA）和日本医药品医疗器械综合机构（PMDA）都在大力推进药品监管科学的建设，并陆续出台了促进药品监管科学的战略计划。2019年4月30日，我国国家药品监督管理局启动了中国药品监管科学行动计划，正式开展药品、医疗器械、化妆品监管科学研究。

我国已有学者对FDA的监管科学战略计划及其实施评估报告进行了较为深入的研究。应当看到的是，不同国家、不同监管机构对监管科学的应用和发展都不尽相同。目前，鲜有研究剖析监管科学兴起的原因，或对比探讨监管科学在不同国家的应用和发展。为弥补现有研究的不足，本文将系统性地回顾监管科学的兴起及其定义和作用。同时，本文将着重阐述监管科学在美国、欧洲和日本药品监管领域的应用和发展，以及面临的机遇和挑战，为我国推进药品监管科学建设提供借鉴。

监管科学的概念源于20世纪60~70年代。1969年，美国国会通过了《国家环境政策法》，规定联邦政府在颁布新法规或采取可能对环境产生重大影响的政府行为时，必须进行环境影响评估。当时，美国橡树岭国家实验室（Oak Ridge National Laboratory）的一个重要任务就是制定一套可以评估环境影响的科学方法。1972年，时任橡树岭国家实验室主任的物理学家Alvin Weinberg博士在《科学与超越科学》（Science and Trans-science）一文中提出了“超越科学”（trans-science）这一概念。他认为，许多因科学和社会交汇而产生的问题，希望通过科学的方法解决，但很多时候科学并没有办法给出精确的答案。这些问题本身已然超越（transcend）科学。当科学家面对这些问题时，往往会显得一知半解，无法像在传统科学领域那样给出足够的证据。从某种程度上来说，公共政策即是如此，其所涉及的并非是纯粹的科学领域，而是超越科学的。换句话说，超越科学涉及的不仅是科学问题，还有政治问题。超越科学在很大程度上取决于社会的政治结构。因此，科学家在制定公共政策时所起到的作用与以往是不同的。很多时候，政治家等希望科学家能够用科学的方法来解决一些公共政策问题，但实际上，科学家们只能提供超越科学的答案。

学界一般认为Weinberg是第一个认识到监管科学本质的研究者。当然，也有学者反对这一观点。比如，哈佛大学的Sheila Jasanoff教授认为Weinberg所谓的“超越科学”，指的是科学无法解答的政策相关领域；而监管科学则不同，监管科学旨在通过科学来解答政治问题，并推动政策制定。因此Jasanoff教授认为Weinberg回应的是一个特殊的历史时刻，即公共政策开始对科学产生巨大需求。他提出“超越科学”这一概念，目的是捍卫科学，避免科学家陷入太多不确定的领域；因此认为他提出了监管科学的概念实际上是个误解。

“监管科学”的具体出处已不可考。Alan Moghissi教授认为，“监管科学”这一术语最早出现在美国环境保护署（EPA）的一份内部备忘录上，用来描述该机构制定法规时所应用之科学。1970年12月，美国总统尼克松将若干个美国联邦机构的组织合并，成立了EPA。当时，EPA的一个重要职责是在法律规定的时间内制定相关法规。由于时间限制，EPA不得不依据不完全的科学信息做出决策。除了EPA，FDA、美国核能管理委员会等监管机构也面临着同样的困境。监管科学这一术语便是在这一时期孕育而生，其目的是回应当时监管机构的科学需求。然而，这一新的术语最初并未得到认可。EPA认为，在制定和实施法规中应用科学并无任何不同寻常之处；无论如何应用，“科学就是科学”。在EPA的诸多报告和备忘录中，EPA一直将“科学”视为其决策的支柱，直到最近才认可了监管科学的重要性。1985年，Moghissi教授成立了一个非营利性的监管科学研究所（Institute for Regulatory Science），首次在机构名称中使用监管科学这一术语。然而，这些监管机构的建立并未让学界认识到建立一个新的学科的必要性。1985年前的文献中也很少使用监管科学一词阐述科学在制定法律法规、司法判决和其他决策过程中的应用。

与之相对，20世纪80年代后期，美国和日本涌现了许多论述监管科学的著作。比如，Mark Rushefsky在其1986年出版的《制定癌症政策》（Making Cancer Policy）一书中提到了监管科学。日本学者内山充是第一个在日本提出监管科学概念的人。1987年，时任日本国立卫生研究院院长的内山充博士在研究院的报刊上发表了一篇关于监管科学的文章。他认为，监管科学具体分为两个方面：一是能够准确预测和评估科学技术的积极和消极影响，并做出最佳决策的“评价科学（評価科学）”；二是能够支持政府机构制定政策，推动和倡导公众和社会关系的“合理限制科学（適正規制科学）”。也即是说，法规和指南的制定都属于监管科学的范畴。1996年，内山博士在国际刊物上发表了一篇有关监管科学的文章，并在该文中将监管科学定义为：“以促进公众健康为目标，优化科学技术发展的科学”。需要指出的是，日本有关监管科学的研究主要集中在医药开发领域，并未拓展到其他政策领域。

上文提到的Jasanoff教授则是第一个将监管科学作为学科构建的学者。1990年，Jasanoff教授在其著作《第五部门：作为政策制定者的科学顾问》（The Fifth Branch：Science Advisorsas Policymakers）中对监管科学进行了详细阐述，并首次使用了“监管科学”这一术语，用以区分“研究科学（research science）”（参见表1）。Jasanoff教授将监管科学定义为：“为监管决策提供服务的科学和技术的知识体系。”她认为，监管科学和研究科学有显著区别。监管科学描述了一种产出特定知识的“社交区域”（social zone），科学顾问和监管者都希望在此解答有助于政策制定的问题。首先，监管科学的“知识产出”旨在填补知识空缺，以满足特定的监管需求。其次，研究科学注重发表真实的、原创的文章，而监管科学很少具有创新性，而是将既有的科学信息结合，通过“知识综合”解决监管过程中的需求。第三，监管科学需要决策者预先判断其所监管之技术将会产生多大的风险，而预判又涉及很多不确定的因素以及自由裁量的空间。监管科学和研究科学的这些区别使得监管机构的专家判断是否可以接受某些科学信息的标准有别于从事研究的科学家。

Jasanoff教授在其专著中详细论述了科学顾问在决策制定过程中起到的作用。她强调，为政府决策提供信息的科学咨询工作，涉及更多的是“政治”和“行政”，而不是“科学”。虽然监管者希望得到的是科学指导，但科学顾问面对的并非纯粹的科学问题。比如，怎么才算风险过高，如何权衡公共安全和经济损失，在科学和医学数据不明确甚至冲突的情况下如何制定法规。因此，Jasanoff教授认为，科学咨询委员会在政策制定过程中的作用不应局限于“将真相告知当权者（speaking truth to power）”。监管科学的目的不是了解真相本身，而是运用“可用的真相（service able truth）”做出决策；真相不一定是绝对的、永恒的，只要其能服务于决策制定即可。

基于对监管科学的不同认识，学者对监管科学的含义界定各有不同，在此不再赘述。总的来说，监管科学是一门应用科学，在监管和政策制定过程中，通过开发和应用科学方法、工具、路径等为决策者提供最佳的可获知科学（best available science）。下文主要围绕监管科学在药品监管领域的定义和作用展开。

FDA将监管科学定义为：“开发新工具、标准和方法用以评价所监管之产品的安全性、有效性、质量和绩效的科学”。与之相比，EMA认为监管科学是“所有可以应用于评估医药产品质量、安全性和有效性，以及帮助监管机构在药品全生命周期中做出监管决定的科学学科，它包括基础生物学、应用生物学和社会科学这些有助于制定监管标准和工具的学科”。日本内阁2011年通过的《基本科学技术计划》（Basic Program for Science and Technology）指出，监管科学是“通过基于证据进行精准预测、评估和判断，能够以最优方式将科技成果应用于社会和人类需求”的学科。此外，日本《促进健康和医疗策略法案》（Act to Promote Healthcare and Medical Strategy）第2段第13条提到：“当医学研究开发的成果应用于实际时，监管科学能够基于科学发现帮助PMDA对产品的质量、有效性和安全性做出适当的、及时的预测、评估和判断”。

在美国的各个监管机构中，FDA是第一个将“监管科学”纳入其监管策略的机构。1991年，为解决监管医药等科学产品时遇到的问题，FDA正式提出了“监管科学”这一概念，并将其作为21世纪重点推动的学科。FDA的这一举措并不让人感到意外。事实上，FDA的百年历程正是其逐步强化以科学为基础，不断发展、完善其监管体制的曲折发展历程。

如前所述，FDA最初面临着与EPA同样的监管困境。当时，影响公共健康的问题层出不穷，食品和医疗产品领域充斥因追逐商业利益而导至的有意或无意的污染、乱贴标签和假冒伪劣产品，流行病和药品不良事件频发。FDA必须基于不充分的科学信息，在法律规定的有限时间里制定法规，解决问题。遗憾的是，那一时期，保护公众健康的法律法规和监管手段往往具有滞后性，即是在公共卫生危机或药害事件爆发后才制定的，立法和监管体制很少具有前瞻性。痛定思痛，在经历过近百年的探索后，监管科学与FDA不断强化科学为基础的监管不谋而合；同时为FDA改变长期以来被动性和回溯性监管（retroactive regulation）模式，转变到主动性和前瞻性监管（proactive regulation）模式提供了绝佳的理论依据；再加上以纳米、基因等新材料和大数据、人工智能等新科技突飞猛进的发展，传统的药品监管体制面对挑战，已然捉襟见肘。可见，药品监管科学的提出即具有“改天换地”的冲击力，又带有“水到渠成”的必然性。

自2004年以来，FDA发布了一系列白皮书，系统地回顾、分析并改进了其已实行近半个世纪的药品监管策略。2010年2月26日，美国药品研究所（IOM）召开了一个研讨会，参会的议员、FDA官员及政府人员和学者充分讨论了药品监管科学及其具体应用。会上，时任FDA局长办公室首席顾问的Seyfert-Margolis博士解释了监管科学对FDA至关重要的原因。首先，在基础科学领域的主要投资和研发并没有完全转化为有益于患者的产品；其次，开发产品的成本和不确定性越来越高，而产品的成功率仍然很低；第三，开发和评估工具以及方法尚未跟上新兴技术的步伐，也没有采用新兴技术；第四，没有监管科学，生物技术和医疗产品行业的经济健康将面临风险。

显然，这些原因也是监管科学引起各国药品监管机构高度重视的原因。近年来，监管科学已经成为评估医药产品质量、安全性和有效性的科学依据，在保护和促进各国与全球公共卫生方面发挥了至关重要的作用。FDA、EMA和PMDA陆续出台了促进药品监管科学的战略计划，并采取了一系列举措稳步推进药品监管科学的建设。

（一）药品监管科学在美国的应用和发展

2011年8月17日，FDA发布了《促进FDA监管科学：战略计划》，正式推行以科学为基础的监管理念。该方案提出了监管科学的8个优先领域：（1）毒理学现代化；（2）对临床试验和个性化用药开展模拟评估；（3）支持药品生产和质量控制新方法；（4）确保对新技术评估的应对；（5）通过信息科学管理各种数据；（6）实施预防为主的食品安全体系；（7）为保证美国和全球健康安全研发新药物；（8）加强社会和行为科学研究以帮助消费者或职业者对有关产品实施知情同意权。2013年，FDA又新增了第9个优先领域，即加强全球产品安全网络。FDA的战略计划同时对实施监管科学9大优先领域做出了详细规定。

2012年颁布的《食品药品安全和创新管理法》第1124条规定，“推动监管科学以维护公众健康创新”；同时提出，“在本法出台一年后，健康与人类服务部部长应提出‘推动药品监管科学战略和实施规划’”。为落实该法案的要求，FDA于2013年发布了《推动药品监管科学的战略和实施规划》。同时，FDA发布了《2013~2014年度监管科学进展报告》《2015~2016年度监管科学进展报告》，对规划中的优先领域进展进行评估。2017年，FDA还发布了《毒理学发展路径指南》，根据2010年《推动监管科学规划要求》，将毒理学转型作为一项重要的科研项目。该指南规划了六个路径：组织委员会、培训、持续沟通、合作、研究、监管。我国已有学者对这些推动监管科学发展的战略计划、报告和指南进行了深入分析和阐述，笔者在此不再赘述。

此外，FDA还成立了监管科学与创新办公室，为FDA科学的卓越性和创新性提供战略领导、协调、基础设施和支持。监管科学与创新办公室旨在支持高质量、协作的科学活动，以解决与FDA所监管之产品有关的重要公共卫生和监管问题；支持核心科学能力和基础设施建设；促进创新技术在产品研发和评估中的开发和使用；通过支持高质量的、同行评审的科研项目，解决科学和公共卫生优先事项；与其他机构、全球监管合作伙伴、学术界、创新者和消费者接触，为促进FDA使命的科学推广和研究协作活动提供支持；寻求FDA项目、利益主体和外部顾问（包括FDA科学委员会）的意见，以帮助确定、审查和适应FDA科学需求和优先事项。

值得一提的是，FDA特别成立了监管科学和创新卓越中心（CERSI）。这些中心与学术机构紧密合作，为科学家提供高端的协作研究、科学交流和培训的机会，以促进监管科学发展。目前，FDA已成立了四个卓越中心：马里兰大学、加州大学旧金山分校与斯坦福大学合作中心、约翰霍普金斯大学以及耶鲁大学梅奥诊所。

（二）药品监管科学在欧洲的应用和发展

欧洲药品监管体系有别于其他各个国家和地区的药品监管体系，它是一个由欧洲药品管理局（EMA）、欧盟委员会和欧洲经济区31个成员国和地区的50余个国家主管当局组成的通力合作的药品监管网络。EMA是整个欧洲药品监管网络的核心，协调和支持着50多个国家人用药品和兽用药品主管当局之间的交流。

在过去的20多年里，EMA一直致力于通过药品法规，促进和保障欧洲境内5亿人口的健康，创建一个能够支持创新和开发满足人类和动物健康需求的新药、好药的监管环境。然而，进入21世纪后，EMA面临着诸多监管挑战：研发和创新药成本激增；资本从欧洲流出；老龄人口加大药品消耗；药物供应链更加复杂，一些地区出现药物短缺；细胞治疗、基因诊断、药械组合、新型临床试验设计、真实世界证据，以及“大数据”和人工智能带来的监管挑战。科学技术的进步带来了新的治疗方法和诊断工具，监管科学应当同步发展，以便EMA能够准确、严格和有效地评估这些方法。因此，EMA积极地参与并促进了药品监管科学发展，并与所有利益主体开展了合作。

2018年12月，EMA发布了《监管科学2025规划：战略思考》（Regulatory Science to 2025:Strategic reflection）。该规划指出，EMA应当参与研究活动，特别是旨在促进医药产品质量、有效性和安全性评估的监管科学，具体包括：（1）助力新兴和创新科学领域的研究；（2）提高和评估监管框架；（3）开发和测试评估和监管药品风险获益的方法；（4）开发和测试培养风险获益监测能力的基础。针对监管科学的发展方向，该规划列出了人用药品监管科学五大战略目标，包括（1）催化药物开发领域科学和技术的整合；（2）通过合作收集证据，提高评估的科学质量；（3）与医疗体系合作，促进以患者为中心的药物可及；（4）解决突出的健康威胁和治疗挑战；（5）通过研究和创新赋能监管科学。兽用药品监管科学发展的战略目标与人用药品相似，包括：（1）催化药物开发领域科学和技术的整合；（2）通过合作收集证据，提高评估的科学质量；（3）解决突出的健康威胁和治疗挑战；（4）通过研究和创新赋能监管科学。

除了提出这些战略目标外，2025规划还详细阐述了针对这些目标的建议。目前，该规划正在向所有利益主体征求意见中，有望于近期正式公布。

（三）药品监管科学在日本的应用和发展

近几十年来，日本在新药和仿制药、医疗器械以及再生医疗产品等各方面，都取得了令人瞩目的成绩。根据Pharm Exec2018年公布的全球制药企业前50强排名中，日本药企占了10个席位。除日本外，亚洲只有印度的2家药企和以色列的1家药企挤进了50强。这除了企业自身的不懈努力外，也与日本科学、严谨的药品监督管理体系息息相关。

日本的药品监管机构全称为Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，是由厚生劳动省医药生活卫生局所管辖的独立行政法人医药品医疗器械综合机构。PMDA的职能分为审评（review）、上市后安全对策（post-marketing safety measures）和健康损害救济（relief services for adverse health effects）三大块。这三大职能构成了日本独一无二的全过程风险管理体系，又被称为“safety triangle”，即保障日本医药品和医疗器械安全性和有效性的“安全三角形”。

PMDA的监管活动必须基于清晰的证据和最新的科学发现。监管科学的研究成果能够帮助PMDA基于证据进行精准预判、评估和判断，以最优的方式使科学技术成果适应和实现社会和公众的健康需求。监管科学是PMDA科学活动的基础，通过促进监管科学，可以提高日本药品监管体系的质量。

将医学研究的成果应用到实际涉及监管科学的两个方面：收益（比如治疗效果）和风险（比如不良反应）。只有当研究成果获得准确评估（科学），同时开发出能够将收益最大化，风险最小化的工具（科技）来助力监管决策，获批的产品才能以最优的方式在临床实践中使用。

为促进监管科学在日本的发展，PMDA采取了一系列措施。首先，扩大员工培训项目；其次是对审查、安全对策、健康损害救济这三大职能进行研究；此外，PMDA还与高校开展合作，联合培养从事监管科学的研究人才，促进研究人员在研究机构和PMDA之间流动。

2011年通过的《基本科学技术计划》确立了PMDA的基本研究政策，以保证监管科学研究的准确性、公平性和透明度。2012年5月，PMDA成立了科学委员会。设立科学委员会的目的在于通过增进与学术界和医疗机构的合作交流，以适当的方式运用先进科技来评估产品，以推进监管科学。科学委员会由来自医学、牙科、药学和工程学等领域的外部专家组成。PMDA可以通过科学委员会，加强与大学和研究机构的科学家的合作与交流。这使得PMDA能够将最新的科学知识纳入其服务中，从而改进其审查和相关服务以及安全对策。2018年4月，PMDA成立了监管科学中心，与PMDA的审查和安全部门合作，以提高审查和相关服务，以及安全对策。监管科学中心由研究促进办公室、新药办公室、医学情报和流行病学办公室、电子数据创新评估办公室和安全对策办公室组成，与PMDA的审查和安全部门合作，以提高审查和相关服务，以及安全对策。

监管科学对药品监管体系的建设具有重要意义。药品监管科学是各国，尤其是对美国药品监管百年历史的经验总结，切中药品监管的普遍规律。21世纪以来，科学技术迅猛发展，药品监管机构面对挑战必须开发新的监管手段、工具和方法，以适应药品行业的发展。当然，药品监管部门作为政府行政部门行使行政权力，其权力运行必须以科学为根据和基础。如此一来，行政监管与科学深度融合，产生监管科学；良好的监管科学又将有力地推动药品行业的整体发展。

我国药品监管所遇到的问题，尤其是以往“药害”和“疫苗”事件中反映出来的问题，在一定程度上与世界各国所经历的问题类似。我国药品行业的发展亟须完善的监管科学和相应的科学监管制度。毋庸置疑，目前我国监管科学的发展仍处于起步阶段。此前，我国于2013年7月成立了中国药品监督管理研究会。2019年4月30日，国家药品监督管理局正式启动了中国药品监管科学行动计划，并与四川大学、中国中医科学院、北京中医药大学签署了合作协议，成立了医疗器械监管科学研究院、中药监管科学研究中心、中药监管科学研究院。我国药品监管科学的研究与实践已经踏上征程，在前几年药品监管制度改革的基础上，建构一个更加主动、完善和具有前瞻性的科学监管体制。

药品监管科学是药品监管的基础，药品监管自身也需要依据科学来建构和运行。我国药品监管体制改革将在借鉴国际经验的基础上，结合现有监管体制，建构符合我国国情的“监管科学”体制；以科学为依据，制定和修改药品相关法律法规、技术指南、先进科学技术转化，促进和保障公众健康，为健康中国战略做出贡献。